Еуразиялық экономикалық

2015 жылғы «22» желтоқсан № 178 Мәскеу қаласы

2. Осы Өкім Еуразиялық экономикалық одақтың «Интернет» ақпараттық-телекоммуникациялық желісіндегі ресми сайтында жарияланған күнінен бастап күшіне енеді.

Алқасының Төрағасы В. Христенко

20 жылғы « » № қаласы

1. 
   Қоса беріліп отырған Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеулер жүргізу қағидалары бекітілсін.
   

Еуразиялық экономикалық комиссия

Кеңесінің 20 жылғы « »

№ шешімімен

І. Жалпы ережелер

1. Осы Қағидалар биоэквиваленттілікті зерттеу дизайнын әзірлеуге (зерттеудің жалпы жоспары, зерттеу субъектілерінің топтарын таңдап алуға және қалыптастыруға қарай зерттеулер жүргізу тәсілдерінің сипаттамасы), биоэквиваленттілікке зерттеулер жүргізуге және олардың нәтижелерінің талдауына қойылатын талаптарды, сондай-ақ in vivo зерттеулерін in virto зерттеулеріне ауыстыру үшін негіздерді белгілейді.

Биоэквиваленттілікке зерттеу жүргізу мақсаты – референтті дәрілік препараттарға қатысты жүргізілген клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулердің нәтижелерін жаңартылған (гибридті) дәрілік препаратқа экстрополициялау үшін жаңартылған дәрілік препараттардың сапасы бойынша референтті дәрілік препараттарға эквиваленттілігін дәлелдеу. Биоэквиваленттілікке зерттеу жүргізу тіркелген дәрілік препараттың тіркелу құжатына өзгерістер (ішінара алғанда, қосымша заттардың құрамы, өндіру технологиясы, өндірілетін орны өзгерген кезде, өндірістік серияларын ірілендіру немесе шағын ету және т.с. сияқты) енгізілген кезде, дәрілік препараттың құрамы, өндіру технологиясы елеулі өзгерген кезде (егер негізгі клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулер өзгермеген дәрілік препаратпен жүргізілген болса және алынған қауіпсіздік туралы деректерді және тиімділікті өзгертілген препаратқа экстрополициялау қажет болса) тіркеу алдындағы кезеңде, дәрінің түрін тез босап шығатын дәрі түріне өзгерткен кезде, біріктірілген дәрілік препараттарды әзірлеген және өзге де жағдайларда талап етіледі.

2. Әсер ететін заты бірдей екі дәрілік препарат, егер олар фармацевтикалық эквивалентті немесе фармацевтикалық баламалы және олардың биожетімділігі (жылдамдығы мен дәрежесі) бірдей молярлы мөлшерде қабылдағаннан кейін алдын ала белгілі болған жарамды шекке сиятын болса биоэквивалентті деп есептеледі. Көрсетілген шектер in vivo дәрілік препараттар шығарылатын дәрілік түрдің биофармацевтикалық қасиеттерінің салыстырмалығын (яғни олардың тиімділігі мен қауіпсіздігінің салыстырмалығы) қамтамасыз ету үшін белгіленеді.

3. Сіңірудің жылдамдығы мен дәрежесін айқындау үшін биоэквиваленттілікті зерттеулерде әдетте қисық «уақыт концентрациясы» пайдаланылады. Келесі фармацевтикалық параметрлері мен олардың жол берілетін ауытқуларының алдын ала белгіленген шектері салыстырылып отырған дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігі туралы олардың салыстырмалы биожетімділігін:

экспозицияның шамасын көрсететін қисық «уақыт концентрациясы» (AUC) аумағын;

заттың қандағы, плазмадағы немесе қанның сарысуындағы (бұдан әрі – плазма, биосұйық) барынша жоғары концентрациясын (С_max);

биосұйықтағы барынша жоғары концентрацияның жеткен уақытын (t_max) бағалау арқылы айтуға мүмкіндік береді.

Бұл ретте (С_max) пен (t_max) дәрілік түрдегі әсер ететін заттың сіңу жылдамдығына әсер ететін параметрлер болып табылады.

4. Осы Қағидалар ішуге арналған, әсер ететін зат тез босап шығатын қатты дәрілік түрдегі препараттарға қолданылады және онда тез босап шығатын дәрілердің әр түріне, № 1 қосымшаға сәйкес жалпы талаптарға сай келетін дәрілердің түріне салыстырмалы биожетімділікті зерделеу арқылы биоэквиваленттілікті жоспарлауға және жүргізуге қойылатын талаптар қамтылады.

Мұндай дәрілік препараттардың дәрілік түрлерінің эквиваленттілігін растау үшін дизайнын әзірлеу және зерттеу жүргізу, салыстырмалы биожетімділігінің деректерін талдау осы Қағидалардың ІІІ бөлімінің талаптарына сәйкес жүргізіледі. Егер биоэквиваленттілігін биожетімділігін зерттеу арқылы растау мүмкін болмаса, № 2, 3 қосымшаларға сәйкес талаптарға сай фармадинамикалық немесе клиникалық зерттеулер жүргізіледі.

5. Осы Қағидаларда оларға сәйкес in vivo биожетімділігіне зерттеу талап етілмейтін критерийлер (қосымша мөлшерлер үшін – осы Қағидалардың ІІІ бөлімінің 7-кіші бөліміне сәйкес, дәрілік түрлердің жекелеген түрлері үшін - № 1 қосымшаға сәйкес, биофармацевтикалық сыныптау жүйесіне негізделген биовейвер рәсімі үшін - № 4 қосымшаға сәйкес) белгіленбейді.

6. Түрлендірілген босап шығатын дәрілік түрлерде, трансдермалдық түрлерде, сондай-ақ жергілікті қолданылатын дәрілік түрлерде және липосомальды дәрілік түрлерде шығарылатын дәрілік преапараттардың биоэквиваленттілігін растау кезінде биоэквиваленттілікке зерттеуді Еуразиялық экономикалық одақтың (бұдан әрі - Одақ) дәрілік заттардың айналымы саласындағы құқығына кіретін актілерге сәйкес жүргізген дұрыс.

7. Осы Қағидаларды қолдану аясы химиялық қосылыстарды салыстырумен шектеледі. Биологиялық дәрілік препараттарды референтті дәрілік препараттармен салыстыру тәртібі Еуразиялық экономикалық комиссия (бұдан әрі - Комиссия) бекітетін Еуразиялық экономикалық Одақ аясында биологиялық дәрілік заттарға зерттеулер жүргізу қағидаларында белгіленеді. Биоэквиваленттілікті растау өсімдіктен жасалған дәрілік препараттарға қатысты да жүргізілуі мүмкін, бірақ осы Қағидаларда жазылған негізгі талаптар әсер ететін зат толығымен сипатталмаған шөптен жасалған дәрілік препараттарға қолданылмайды.

8. Осы Қағидалар дәрілік препараттарды Одақ шегінде тіркеу туралы өтініштер берген кезде пайдаланылады.

9. Биоэквиваленттілікті зерттеу кезінде пайдаланылатын зерттелетін дәрілік препараттар Комиссия бекітетін Еуразиялық экономикалық одақтың тиісті дәрежедегі практикасы қағидаларының талаптарына сәйкес тіркеу құжатында тиісінше құжатпен растала отырып жүргізілуге тиіс.

Одақтан тыс аумақтарда жүргізілген биоэквиваленттілікті зерттеу осы Қағидаларға және Одақтың дәрілік заттардың айналымы саласындағы құқығына кіретін басқа да актілерге сәйкес келуге тиіс.

10. Осы Қағидаларда реттелмеген мәселелер бойынша өтініш берушілер Комиссия жанындағы Дәрілік заттар жөніндегі сараптама комитетіне (бұдан әрі – Комиссия жанындағы Сараптама комитеті) жүгінуге құқылы.
ІІ. Анықтамалар
11. Осы Қағидалардың мақсаттары үшін мынадай ұғымдар пайдаланылады, олар мыналарды білдіреді:

«биовейвер» (biowaiver) – дәрілік препараттың биоэквиваленттілігін in vivo зерттеуін жүргізбестен бағалау рәсімі;

«биологиялық қолжетімділік», (биожетімділік) (bioavailability) - әсер ететін заттың немесе әсер ететін зат молекуласының белсенді бөлігінің дәрілік препараттан сіңірілетін және өзінің әсер ететін жерінде қол жеткізілетін жылдамдығы мен дәрежесі. Биожетімділік абсолютті немесе салыстырмалы көрсеткішті айқындайды.

Әсер ететін заттың белгілі бір дәрілік түріндегі абсолютті биожетімділігін (әсер ететін зат молекуласының белсенді бөлігі) осы әсер ететін заттың (әсер ететін заттың белсенді бөлігі) оны тамырға жіберген кездегі биожетімділігімен салыстыру (мысалы, ішке қабылдайтын ерітіндіні тамырға жіберетін ерітіндімен салыстырғанда) арқылы айқындайды, соңғысы 100 пайызға теңеледі.

Белгілі бір дәрілік түрдегі әсер ететін заттың (әсер ететін зат молекуласының белсенді бөлігі) салыстырмалы биожетімділігін сол жолмен немесе басқа жолмен (тамырға емес) жіберілген басқа дәрілік түрдің биожетімділігімен салыстыру (мысалы, ішке қабылдайтын ерітіндімен салыстырғанда таблеткалар) арқылы айқындайды.

Салыстырмалы биожетімділікті айқындау дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігі мен биожетімділігіне зерттеу жүргізудің негізі болып табылады.

Қан ағысына сіңірілмейтін дәрілік препараттардың биожетімділігін әсер ететін заттың немесе әсер ететін зат молекуласының өзі әсер ететін жеріндегі жылдамдығы мен дәрежесін көрсете алатын критерийлердің көмегімен бағалауға жол беріледі;

«биологиялық эквиваленттілік», «биоэквиваленттілік» (bioequivalence) – жылдамдығы мен дәрежесі бойынша елеулі айырмашылықтардың болмауы, оларға сәйкес әсер ететін зат немесе әсер ететін зат молекуласының белсенді бөлігі фармацевтикалық эквиваленттері немесе фармацевтикалық баламалары тиісті дизайны бар зерттеудің ұқсас жағдайларында өзінің әсер ететін жерінде бірдей молярлық мөлшерде жіберген кезде қолжетімді болады. Жылдамдығында белгілі бір айырмашылықтары болған кезде (мысалы, кейбір түрлендірілген босап шығатын дәрі түрлері) белгілі бір фармацевтикалық эквиваленттер мен фармацевтикалық баламалар, егер әрбір дәрілік препараттың әсер ететін заты немесе әсер ететін зат молекуласының бір бөлігі өзінің әсер ететін жерінде қолжетімді болса, дәрежесінде елеулі айырмашылықтар болмаса, биоэквивалентті деп танылуы мүмкін. Қағида жылдамдығында айырмашылықтар болған жағдайда ғана қолданылады, онда әсер ететін зат немесе әсер ететін зат молекуласының бір бөлігі өзінің әсер ететін жерінде қолжетімді болады, дәрілік препараттың жалпы сипаттамасында жоспарланады және көрсетіледі, ұзақ уақыт бойы қолданған кезде әсер ететін зат немесе әсер ететін зат молекуласының бір бөлігі тиімді концентрацияға қол жеткізу үшін шамалы болады және медициналық тұрғыдан алып қарағанда дәрілік препарат үшін мәні жоқ деп танылады.

Биоэквиваленттілікті зерделеу in vivo жағдайындағы (фармакокинетикалық, фармакодинамикалық, клиникалық зерттеулер) сияқты in vivo жағдайында да (мысалы, ерігіштіктің салыстырмалы кинетикасының тестін зерттеу) жүзеге асырылуы мүмкін;

«биофармацевтикалық сыныптау жүйесі» -  (biopharmaceutics classification system, BCS, БСЖ) - суда олардың ерігіштік және ішек өткізгіштігі деңгейі негізінде дәрілік препараттардың әсер ететін затын бөлуге мүмкіндік беретін ғылыми тәсіл. Ерігіштіктің кинетика тестімен бірге дәрілік препарат үшін БСЖ ішке қабылдауға арналған тез босап шығатын дәрілік нысандардан әсер ететін заттардың жылдамдығына және абсорбциясы деңгейіне әсер ететін 3 негізгі факторды: еруін, ерігіштігін және ішек өткізгіштігін ескереді;

«қайта өндірілген дәрілік препарат», «генерик» - әсер ететін заттардың (активті фармацевтикалық субстанцияларының) осындай сандық және сапалық құрамы және референтті дәрілік препарат сияқты сол дәрілік нысаны бар және референтті дәрілік препаратқа биоэквиваленттілігі биожетімділігінің тиісті зерттеулерімен расталатын дәрілік препарат.

Егер олардың қауіпсіздігі және (немесе) тиімділігі айтарлықтай ерекшеленбесе, әртүрлі тұздар, эфирлер, изомерлер, изомерлердің қоспалары, әсер ететін заттың кешендері немесе туындылары бір және сол әсер ететін зат болып танылады. Ішке қабылдауға арналған тез босап шығатын әртүрлі дәрілік нысандар бір және сол дәрілік нысанның (биофармацевтикалық тұрғыдан) биожетімділігін зерттеулер шеңберінде танылады;

«гибридті дәрілік препарат» - осы Қағидаларда келтірілген қайта өндірілген дәрілік препараттың айқындауына жатпайтын немесе биожетімділігін зерттеулердің көмегімен оның биоэквиваленттілігін растау мүмкін болмаған кезде, сондай-ақ егер әсер ететін зат (әсер ететін заттар) қолдануға көрсетілімдері, мөлшері, дәрілік нысаны немесе осындай дәрілік препаратты енгізу жолы осындай референтті дәрілік препараттан ерекшеленетін дәрілік препарат, ол клиникаға дейінгі және (немесе) клиникалық зерттеулердің нәтижелерін ұсынуды талап етеді;

«дәрілік препараттың мөлшері» (dose) – 1 рет қолдануға арналған (бір реттік немесе көп реттік қолдану) дәрілік препараттың әсер ететін затының саны;

«дәрілік препараттың мөлшері» (strength) – дәрілік нысанға сәйкес мөлшерлеу бірлігіндегі, көлеміндегі немесе салмағындағы әсер ететін заттардың сандық анық құрамы;

«сапаны бақылауға арналған «ерігіштігі сынағы» (quality control dissolution test) – Одақтың Фармакопеясы көздеген тез босап шығатын дәрілік препараттарға арналған сынамаларды іріктеу үшін бір уақытша бақылау кезеңімен және 3 және түрлендірілген босап шығатын дәрілік препараттарға арналған одан да көп  уақытша бақылау кезеңдерімен ерігіштігіне сынақ түрінде дәрілік препарат серияларының сапасын әдеттегі бақылау мақсатында жүргізілетін сынақ;

«құрамдастырылған дәрілік препарат» (fixed-dose combination finished pharmaceutical product, FDC-F P P, КЛП) – 2 және одан да көп әсер ететін затты (активті фармацевтикалық субстанцияларды) құрайтын дайын дәрілік препарат;

«дәрілік нысан» (dosage form) – оны енгізу және қолдану тәсілдеріне сәйкес келетін және қажетті тиімділікке қол жеткізуді қамтамасыз ететін дәрілік препараттың жай-күйі;

«толтырғыштар» - қатты дәрілік нысандарды берілген мөлшерге келтіру үшін пайдаланылатын қосалқы заттардың әртүрлілігі;

«тұпнұсқа дәрілік препарат» (innovator pharmaceutical product) – бірінші болып тіркелген әсер ететін заты бар және Медициналық қолдануға арналған дәрілік заттарды тіркеу және сараптау қағидаларының № 1 қосымшасының I бөлігінде белгіленген талаптардың мазмұны бойынша оның сапасын, қауіпсіздігін және тиімділігін, эквиваленттігін растайтын, толық клиникаға дейінгі (клиникалық емес) және клиникалық зерттеулердің нәтижелерін қамтитын, тіркеу дерегі негізінде әлемдік фармацевтикалық нарықта орналастырылған дәрілік препарат;

«референтті дәрілік препарат», «салыстырмалы дәрілік препарат», «компаратор», «бақылау» (comparator product) – зерттелетін параметрлерді нормалау үшін салыстырмалы биожетімділігін зерттеулерде эталон ретінде пайдаланылатын дәрілік препарат;

«ерігіштіктің салыстырмалы кинетика тесті in vitro» (in vitro equivalence dissolution test, ЕСКТ) – зерттелетін дәрілік препараттың және референтті дәрілік препараттың, әдетте, 3 ортада – pH 1,2; 4,5 және 6,8 буферлік ерітінділерінде еру бейіндерін салыстыруды қамтитын сынақ;

«фармацевтикалық эквиваленттігі», «фармацевтикалық эквиваленттер» (pharmaceutical equivalence) – бірегей әсер ететін заттың (активті фармацевтикалық субстанцияның) бірдей санын яғни әсер ететін зат молекуласының бір және сол бір белсенді бөлігінің бірдей тұзын немесе эфирін құрайтын бірдей дәрілік нысандардағы немесе резервуар құруды немесе артық бөлігін қажет ететін түрлендірілген босап шығатын дәрілік нысандардағы немесе мөлшерлеудің бірегей кезеңі ішінде әсер ететін заттың бірегей санын жеткізетін, алдын ала толтырылған шприцтер ретіндегі (қалған көлемі өзгеруі мүмкін) осындай нысандардағы дәрілік препараттар. Фармацевтикалық эквиваленттер бірдей белсенді емес ингредиенттерді қамтуы міндетті емес. Белсенділігін және құрамының біркелкілігі, ыдырау уақыты және (немесе) еру жылдамдығы бойынша қолданылатын жағдайларды қоса алғанда, олар төлнұсқалығы, мөлшері, сапасы және тазалығы бойынша бірегей фармакопеялық немесе өзге де қолданылатын стандарттарды қанағаттандырады;

«фармацевтикалық баламалы дәрілік препараттар (pharmaceutical alternatives)» – әсер ететін зат молекуласының бірдей белсенді бөлігін немесе оның алдыңғысын (прекурсорын), (бірдей санында немесе дәрілік нысанда болуы міндетті емес) немесе бірдей тұзды немесе эфирді құрайтын дәрілік препарат. Әрбір осындай дәрілік препарат жеке тәртіппен төлнұсқалығы, мөлшері, сапасы және тазалығы бойынша бірегей не өзінің жеке тиісті фармакопеялық немесе басқа да қолданылатын стандарттарды (белсенділігін және құрамының біркелкілігі, ыдырау уақыты және (немесе) еру жылдамдығы бойынша қолданылатын жағдайларды қоса алғанда) қанағаттандырады;

«мөлшерлердің тіркелген комбинациясы» (fixed-dose combination, FDC, ФКД) – мөлшерлердің белгіленген арақатынасы бар 2 және одан да көп әсер ететін заттың комбинациясы. МТК дәрілік препараттың құрамына немесе сауда атауына қарамастан, әсер ететін заттардың нақты комбинациясын белгілеу үшін пайдаланылады. Әсер ететін заттардың комбинациясы бір мезгілде қолданылатын шағын компонентті дәрілік препараттардың жиынтығы ретінде де, дайын көп компонентті дәрілік препарат түрінде де пайдаланылуы мүмкін.

Осы Қағидалардың мақсатында маңызды деп дәрілік препараттың жалпы сипаттамасында мәлімделген оның қауіпсіздігі, сапасы, тиімділігі және клиникалық қолданылуы мүмкін саласы туралы ақпаратқа әсерін тигізетін дәрілік препараттың барлық зерттеулері түсініледі.
ІІІ. Биоэквиваленттілікті зерттеулер дизайнына, оны жүргізуге

және бағалауға қойылатын талаптар

13. Ортақ техникалық құжат форматындағы тіркеу деректерінің 2.7.1-модулінде дәрілік препаратпен жүргізілген барлық маңызды зерттеулердің (олардың нәтижелеріне қарамастан), оның ішінде тіркеуге мәлімделген дәрілік препаратты (яғни сол құрамы және өндіріс процесі бар) референтті дәрілік препаратпен салыстыру мақсатында биоэквиваленттілігін зерттеулердің тізбесін (осы бөлімнің 2-кіші бөлімінің талаптарына сәйкес) ұсыну қажет.

Тіркеу деректерінің 5-модулінің құрамында барлық жүргізілген зерттеулерге қатысты, егер олар жүргізілсе, Комиссия бекіткен Одақтың тиісті клиникалық практикасы қағидаларының №1 қосымшасына сәйкес ресімделетін, қысқаша синопсистер келтіру жеткілікті болатын пилоттық зерттеулерді қоспағанда, толық есеп беру қажет. Пилоттық зерттеулер туралы толық есепті, осы жағдайда Одақтың мүше мемлекеттерінің (бұдан әрі - мүше мемлекеттер) уәкілетті органдарының талабы бойынша ұсыну қажет. 2.7-модульге дәрілік препаратты әзірлеу сатысында жүргізілген биоэквиваленттілігін және салыстырмалы биожетімділігін зерттеулер туралы есептердің синопсистерін де енгізу қажет.

1. 
   Зерттеулер дизайны
   

14. Зерттеулер дизайнын оның фармакокинетикалық параметрлеріне дәрілік препараттың әсерін басқа факторлардың әсерінен айыру мүмкін болатындай түрде жасау қажет.

15. Стандарттық дизайн төмендегіні бағамдайды.

2 дәрілік препаратты салыстыру кезінде бір реттік мөлшерді қабылдай отырып, рандомизирленген, екі кезеңдік, 2 жүйеліктегі айқастырылған зерттеу жүргізу ұсынылады. Кезеңдер зерттеудің екінші кезеңінің басында барлық субъектілердегі биоталдамалық айқындаудың шегінен төмен әсер ететін заттың концентрациясын азайту үшін жеткілікті шайылу кезеңімен бөлінуге тиіс. Әдетте, бұл үшін жартылай шығарудың 5 кезеңі жеткілікті.

16. Баламалы дизайн төмендегіні бағамдайды.

Кейбір жағдайларда, зерттеулер дизайны және статистикалық талдау ғылыми негізделген жағдайларда: қосарлас – ұзақ t_1/2 заттар үшін; қайталама (репликативтік, replicate design) – жоғары сан алуандық фармакокинетикалық параметрлері бар (осы бөлімнің 11-кіші бөлімінің талаптарына сәйкес) заттар үшін баламалы жалпыға бірдей танылған дизайнды қарастыруға болады.

17. Егер жақпауы  салдарынан дені сау еріктілердің бір реттік мөлшерді қабылдауына жол берілмесе, ал пациенттерде бір реттік мөлшерді зерттеу мүмкін болмаса, дәрілік препаратты көп реттік қабылдаумен пациенттерге зерттеу жүргізуге жол беріледі.

Сирек жағдайларда, талдамалық әдістің жеткіліксіз сезгіштігі бір реттік мөлшерді қабылдағаннан кейін биологиялық сұйықтықтағы концентрацияны дәл айқындауға кедергі келтірсе, ал тепе-тең концентрация нақты мәндерін алу үшін жеткілікті түрде жоғары болса, бір реттік мөлшерді қабылдаумен зерттеуге балама ретінде дәрілік препаратты көп реттік қабылдаумен зерттеу жүргізуге жол беріледі. Алайда, көп реттік қабылдаумен зерттеудің С_max айырмашылығын айқындау үшін ең аз сезгіштігін назарға ала отырып, егер өтініш беруші талдамалық әдістің сезгіштігі жақсаруы мүмкін еместігін және дәрілік препараттың бір реттік мөлшерін қабылдағаннан кейін бастапқы қосылыстарының концентрациясын дәл өлшеу мүмкін еместігін біржақты дәлелдей алған жағдайда ғана оларды жүргізуге жол беріледі, биоэквиваленттілікті зерттеулерде тиісті негіздерді ұсына отырып, терапиялықтан асатын мөлшерді (осы бөлімнің 7-кіші бөлімінің талаптарына сәйкес) пайдалануға жол беріледі. Талдамалық әдістің сезгіштігінің жеткіліксіз болуына орай бір реттіктің орнына дәрілік препаратты көп реттік қабылдаумен зерттеу жүргізуге ерекше жағдайларда ғана жол беріледі.

Тепе-тең концентрацияны зерттеулерде алдыңғы дәрілік препаратты қабылдағаннан кейін шайылу кезеңі екінші кезеңде концентрацияның үдеуін (осындай үдеудің ұзақтығы жеткілікті түрде ұзақ болатын және кемінде 5 түпкілікті t_1/2) құрайтын жағдайларда) жаба алады.

2. 
   Референтті дәрілік препарат және зерттелетін
   

Референтті дәрілік препарат

18. Референтті дәрілік препаратты таңдау кезінде мынадай дәйектілік ескеріледі:

а) сапасы, қауіпсіздігі және тиімділігі Одақта тіркеу кезінде («Одақта тіркелген дәрілік препарат») белгіленген төлнұсқа дәрілік препарат;

б) осы тармақтың «а» тармақшасын орындау мүмкін болмаған кезде, фармацевтикалық нарықты реттеуге қойылатын талаптар деңгейі Одақта белгіленген деңгейден төмен емес мемлекетте тіркелген төлнұсқа дәрілік препарат;

в) осы тармақтың «а» және «б» тармақшаларын орындау мүмкін болмаған кезде, мүше мемлекеттердің әрқайсысында тіркелген және төлнұсқа дәрілік препаратқа өзінің биоэквиваленттілігін растаған (Комиссияның жанындағы Сараптама комитетінің мақұлдауымен) қайта  жаңартылған дәрілік препарат;

г) осы тармақтың «а» - «в» тармақшаларын орындау мүмкін болмаған кезде, мүше мемлекеттердің біреуінің аумағында кемінде 25 жыл қолдану тәжірибесі бар (Еуразиялық экономикалық комиссияның жанындағы Дәрілік заттар жөніндегі Сараптама комитетінің мақұлдауымен) дәрілік препарат.

19. Қайта  жаңартылған (гибридті) дәрілік препаратты зерттеу немесе әсер ететін заттар, мөлшері, дәрілік нысаны бөлігінде дәрілік препараттың тіркеу деректеріне өзгерістер мен толықтырулар енгізу кезінде және зерттелетін дәрілік препараттың енгізу жолын тиісті дәрілік нысанмен және референтті дәрілік препараттың мөлшерімен (егер осы тармақтың екінші абзацының ережелері қолданылмаса) салыстырады.

Егер төлнұсқа дәрілік препарат нарықта бірнеше дәрілік нысанда ұсынылса, референтті дәрілік препарат ретінде ол бірінші рет тіркелген және оның тиімділігін және қауіпсіздігін растау үшін клиникалық зерттеулерде пайдаланылған түріндегісін пайдалану ұсынылады.

20. Өтініш беруші әсер ететін заттың құрамын сандық айқындау нәтижелерін және оның ерігіштігі туралы деректерді ескере отырып, биоэквиваленттілікті зерттеу үшін референтті дәрілік препаратты таңдауын негіздеуге міндетті. Зерттелетін дәрілік препарат ретінде пайдалануға жататын серияда (ерекшелікке енгізілген (сапаны бақылау жөніндегі нормативтік құжат) зерттелетін препараттың сапасын стандарттық сынаулар үшін ұсынылған, талдамалық әдістеменің көмегімен белгіленген) сандық құрамы референтті дәрілік препараттың сериясынан (тиісті негіздер болмаған кезде) 5 пайыз асатындай ерекшеленуге тиіс. Өтініш беруші ЕСКТ және әсер ететін заттың сандық айқындау көмегімен биоэквиваленттілікті зерттеуді зерделеу жоспарланып отырған референтті дәрілік препарат сериясын таңдауын негіздеуге тиіс. Биоэквиваленттілікті зерттеу үшін референтті дәрілік препарат сериясын таңдау кезінде референтті дәрілік препараттың бірнеше сериясын зерделеу ұсынылады.

22. Жүйелік әсер ететін ішке қабылдауға арналған қатты дәрілік нысандар үшін мынадай қағидалар қолданылады (өндіріс процесінің валидациясына қойылатын толық талаптар Одақтың тиісті өндірістік практикасы қағидаларында және дәрілік заттар айналымы саласындағы Одақтың құқығына кіретін басқа да актілерде қамтылады):

а) тиісті негіздер болмаса, қайсысының көлемі үлкендігіне қарай зерттелетін дәрілік препарат кем дегенде 1/10 өндірістік сериядан немесе дәрілік нысандардың 100 000 бірлігінен тұратын сериядан іріктеліп алынуға тиіс;

б) дәрілік препараттың пайдаланылған серияларын өндіру дәрілік препарат және оны өндіру процесі өндірістік ауқымда қайта жаңартылатынына сенімділіктің жоғары деңгейін қамтамасыз етуге тиіс.

Биоэквиваленттілікті растауға арналған серияның көлемі, кемінде 100 000 бірліктің, осы ұсынылып отырған сериялық өндіріс көлемі және кейіннен өндірістік серияларды масштабтау болжанбаған жағдайларда мүмкін болады;

в) ерігіштік сияқты дәрілік препарат сапасының осындай сындарлы көрсеткіштерінің қасиеттерін сипаттауды және өзгешелігін жасауды зерттелген сериясын яғни оған қатысты биоэквиваленттілігі расталған, клиникалық зерттеулерде зерделенген сериясын пайдалана отырып, жүзеге асыру керек;

г) тіркеуге ұсынылған қосымша тәжірибелік-өндірістік және (немесе) өндірістік серияларынан дәрілік препараттың үлгілерін биоэквиваленттілікті зерттеуде пайдаланылған сериядан алынған үлгілермен салыстыру қажет; оларда ЕСКТ-ның қолайлы жағдайларында салыстырмалы еру бейіні in vitro (№ 5 қосымшаға сәйкес) болуға тиіс.

23. Үш өндірістік серияның әрбір біріншісіне қатысты, оларды Одақтың нарығына шығарғанға дейін биоэквиваленттілікті зерттеуде пайдаланылған сериясымен ЕСКТ жүргізу қажет. Оның жарамдылық мерзімі өткен жағдайда, референтті ретінде алдыңғы өндірістік сериясы, биоэквиваленттілікті зерттеуде пайдаланылған еру бейінімен салыстырылған еру бейіні пайдаланылуы мүмкін.

Өтініш беруші мүше мемлекеттің уәкілетті органының сұрау салуы бойынша алғашқы үш өндірістік серияның ЕСКТ нәтижелерін ұсынуға тиіс. Еру бейіндері сәйкес келмеген кезде өтініш беруші уәкілетті органның сұрау салуынсыз өз бастамасымен ЕСКТ нәтижелерін ұсынуға және туындаған жағдайды еңсеру үшін қабылданған нақты шараларды көрсетуге тиіс.

Жүйелік әсер етуі бар тез босап шығатын басқа да дәрілік нысандар үшін зерттелген сериясына қатысы бойынша өндірістік сериялар сапасының эквиваленттігіне ұқсас растауды ұсыну қажет.

Салыстырылған дәрілік препараттардың орамасы
24. Зерттелетін дәрілік препаратты және референтті дәрілік препаратты әрбір субъекті үшін және зерттеу орталығына жіберер алдында немесе зерттеу орталығының өзінде зерттеу кезеңінде жеке-дара орау қажет. Орамасын (таңбалауды қоса алғанда) Комиссия бекітетін Еуразиялық экономикалық одақтың тиісті өндірістік практикасы қағидаларына сәйкес жүзеге асыру керек.

25. Зерттеудің әрбір кезеңінде әрбір субъекті қолданатын дәрілік препараттардың түпнұсқасын дәл белгілеу мүмкіндігін көздеу қажет. Осыған байланысты, орамасын, таңбасын және дәрілік препараттарды субъектілерге енгізуді егжей-тегжейлі құжаттау қажет. Мұндай құжаттама мөлшерлеуде қателерге жол бермеу және оны табу үшін қолданылған барлық шаралардың сипаттамасын қамтуға тиіс. Үзбелі түбіршегі бар этикетканы пайдалану ұсынылады.

Субъектілердің саны

28. Зерттеулер хаттамасында енгізу және енгізбеу критерийін нақты жазу қажет. Субъектілердің жасы кемінде 18 жаста, денесінің салмақ индексі мүмкіндігінше 18,5-30 кг/м² болуға тиіс.

29. Субъектілердің іріктеу шарттарына сәйкестігін зертханалық зерттеулермен, анамнезбен және медициналық қарап-тексерумен растау қажет. Фармакотерапиялық топқа және дәрілік препараттың қауіпсіздігі бейініне қарай, зерттеуге дейін, зерттеу уақытында және ол аяқталған соң арнайы зерттеулер жүргізу және тиісті сақтық шараларын қабылдау қажет. Субъектілердің жынысы маңызды емес, алайда, бала туатын жастағы әйелдер үшін тәуекелді ескеру қажет. Субъектілер мүмкіндігінше темекі тартпайтын болуға тиіс; алкоголизм және нашақорлық (оның ішінде анамнезде) оларды зерттеуге енгізбеу үшін критерийлер болып табылады. Кейбір жағдайларда қауіпсіздік пайымдауларынан немесе фармакокинетикалық ерекшеліктеріне орай субъектілерді фенотиптеуді және (немесе) генотиптеуді көздеу қажет.

30. Қосарлас зерттеулер дизайны кезінде салыстырылатын топтар барлық айтарлықтай айнымалыларға салыстырмалы болуға тиіс, олар әсер ететін заттың фармакокинетикасына (жасын, дене салмағын, жынысын, этникалық тиесілігін, темекі тартуын, «жылдам» немесе «баяу» метаболизаторларға тиесілігін қоса алғанда) әсер етуі мүмкін. Бұл осындай зерттеулер нәтижелерінің анықтығын растау үшін алдын алатын маңызды шарт.

31. Егер зерттелетін әсер ететін зат қажетті сақтық шараларын қабылдау және тиісті қадағалауды белгілеу жағдайларында, дені сау еріктілер үшін қолайсыз қауіп төндіретін жағымсыз реакцияларды және (немесе) фармакологиялық әсерлерді тудырса, пациенттерді зерттеуге енгізуге жол беріледі.

4. 
   Зерттеулер жүргізу
   

33. Дәрілік препаратты қабылдау уақытын күні бұрын белгілеу қажет. Негіздер болмағанда субъектілер дәрілік препаратты қабылдағанға дейін кемінде 8 сағат бұрын тамақ қабылдамауға тиіс. Өйткені сұйықтықты қабылдау ішке қабылданатын дәрілік препараттардың асқазан арқылы өтуіне әсер етуі мүмкін, зерттелетін дәрілік препаратты және референтті дәрілік препаратты сұйықтықтың стандарттық (150-250 мл) көлемінде ішу қажет. Бұған дейін 1 сағат бойы және қабылдағаннан кейін 2 сағат сұйықтықты қабылдауға тыйым салынады, қалған уақытта еркін ішу режимі белгіленеді. Дәрілік препаратты қабылдағаннан кейін тамақ қабылдау 4 сағатқа шектеледі. Дәрілік препаратты қабылдағаннан кейін рационды және тамақ қабылдау уақытын жеткілікті уақыт кезеңі ішінде (мысалы, 12 сағат) стандарттау қажет.

Егер зерттеу тамақтан кейін жүргізілуге тиіс болса, дәрілік препаратты және тамақты қабылдау пайдаланылған референтті дәрілік препараттың дәрілік препарат жалпы сипаттамасына сәйкес жүзеге асырылады. Егер осындай мәліметтер пайдаланылған референтті дәрілік препараттың дәрілік препарат жалпы сипаттамасында болмаса, онда субъектілер препаратты қабылдағанға дейін 30 минут бұрын тамақ қабылдауды (тамақ қабылдау ұзақтығы - 30 минут) бастауға тиіс.

34. Дәрілік нысанның әсер ететін зат молекуласының белсенді бөлігінің биожетімділігі асқазан-ішек жолы арқылы өту ұзақтығына және аймақтық қан ағымының қарқындылығына байланысты болуы мүмкін болғандықтан, субъекті денесінің қалпын және физикалық белсенділігін стандарттау талап етіледі.

35. Зерттеулер уақытында және оған дейін белгілі бір кезең ішінде субъектілер жүрек-тамыр функциясына, ас қорыту жүйесіне, бауырға және (немесе) бүйрекке әсер етуі мүмкін тамақты және сусындарды (мысалы, алкогольді сусындар немесе кейбір шырындар, (мысалы, грейпфрут) қабылдаудан тартынуға тиіс. Зерттеулер уақытында және оған дейін тиісті кезең ішінде субъектілер қандай да бір қосалқы дәрілік препараттарды (өсімдіктен жасалған дәрілік препараттарды қоса алғанда) қабылдамауға тиіс. Бұл ретте контрацептивтерді қолдануға жол беріледі. Егер қосалқы дәрілік препараттарды қабылдамауға болмайтын және олар субъектіге қолайсыз құбылыстарды (мысалы, бас ауруын) бәсеңдету үшін тағайындалса, онда ілеспе құжаттарда қолдану туралы мәліметтерді (мөлшерін және қолдану уақытын) және зерттеулердің нәтижесiне болуы мүмкін әсерін көрсету қажет. Ерекше жағдайларда, қауіпсіздік пайымдауларынан немесе шыдамдылығынан барлық субъектілерге қосалқы дәрілік препараттарды (мысалы, апиын рецепторларының антагонистерін, құсыққа қарсы заттарды) тағайындайды. Мұндай жағдайда дәрілік өзара іс-әрекет мүмкіндігін немесе биоталдамалық әдістемеге әсерін ескеру қажет, ол зерттеулер нәтижесіне әсер етуі мүмкін.

36. Референтті дәрілік препараттың дәрілік препарат жалпы сипаттамасына сәйкес дәрілік препараттар басқа дәрілік препаратпен комбинацияда ғана қолданылуға тиіс (мысалы, АИТВ протеаздарының кейбір ингибиторлары ритонавир комбинациясында ғана қолданылады), оларды жеке де, ұсынылатын дәрілік препаратпен комбинациясында да қабылдауға жол беріледі.

39. AUC_(0–t) дәл айқындау үшін дәрілік препаратты көп реттік қабылдауы бар зерттеулерде «мөлшералды» үлгіні дәрілік препаратты қабылдар алдында (5 минут ішінде), ал соңғы үлгіні - мөлшерлеудің берілген интервалының соңында 10 минут ішінде тікелей алу қажет.

40. Егер әсер ететін заттың құрамын айқындайтын биологиялық материал ретінде несеп таңдалып алынса, онда оны кемінде 3 t _½ ішінде жинау қажет. Алайда, плазма үлгілерін іріктеу жөніндегі ұсынымдарға сәйкес 72 сағаттан астам уақыт ішінде несепті жинау да талап етілмейді. Экскреция жылдамдығын айқындау үшін абсорбция фазасында үлгілерді іріктеу арасындағы интервалдар, мүмкіндігінше (осы бөлімнің 5 және 6-кіші бөлімдерінің талаптарын ескере отырып) қысқа болуға тиіс.

41. Эндогендік қосылыстар үшін үлгілерді іріктеу схемасы әрбір кезеңде әрбір субъекті үшін олардың фондық құрамын сипаттауға мүмкіндік беруге тиіс. Әдетте, мұндай айқындау дәрілік препаратты қабылдағанға дейін 2-3 үлгіні іріктеу жолымен мүмкін болады. Кейде эндогендік қосылыстарды фондық құрамның циркадты ауытқуларын ескеру үшін оның концентрациясын дәрілік препаратты қабылдағанға дейін 1-2 күн ішінде (осы бөлімнің 5 және 6-кіші бөлімдерінің талаптарын ескере отырып) ұдайы айқындау талап етіледі.

42. Кәдімгі жағдайлар кезінде әсер ететін заттың концентрациясын өлшеу үшін қан іріктеліп алынған биологиялық сұйықтық болуға тиіс. Көптеген жағдайларда әсер ететін заттың құрамы немесе оның сарысудағы немесе плазмадағы метаболиттері өлшенеді. Егер плазмадағы әсер ететін заттың құрамын өлшеуге мүмкіндік болмаса, ал әсер ететін зат өзгермеген түрде несеппен сыртқа бөлінсе және қан мен несептегі әсер ететін заттың концентрациялары арасындағы бара-бар өзара байланыс болса, биологиялық материал ретінде несеп пайдаланылуы мүмкін. Әрбір үлгінің көлемін жинағаннан кейін мүмкіндігінше дереу зерттеу және нәтижелерін есепке енгізу керек. Үлгілердің саны фармакокинетикалық параметрлердің есебін жүргізу үшін жеткілікті болуға тиіс. Оның үстіне көптеген жағдайларда, әсер ететін заттың несеппен бөлінуі туралы деректерді ғана пайдаланудан аулақ болған жөн, өйткені ол t_max пен жүйелік қан ағымындағы заттың барынша шоғырлануын есептеуге мүмкіндік бермейді.

43. Биологиялық сұйықтықтың үлгілерін талданатын заттардың ыдырауы бұрын байқалмаған жағдайларда (көптеген жағдайларда -20°С аспайтын температура кезінде сақтау қолайлы болып табылады) өңдеу және сақтау қажет. Осы шарттар валидация жөніндегі есепке (осы бөлімнің 9-кіші бөлімінің талаптарына және № 6 қосымшаға сәйкес) енгізілуге тиіс. Үлгілерді жинау әдістемесі зерттеу хаттамасында айтылады.

Алайда, кейбір дәрілік нысандар (мысалы, микроэмульсиялар, қатты диспарсиялар) үшін биоэквиваленттілікті зерттеу аш қарынға да, сол сияқты тамақ қабылдағаннан кейін де жүргізіледі. Егер дәрілік препаратты не қатаң түрде аш қарынға не қатаң түрде тамақтан кейін қабылдау қажет болса, аталған қағида қолданылмайды.

45. Егер зерттеулердің екі түрін жүргізу талап етілсе, онда субъектілердің 2 тобында 2 жеке айқастырылған зерттеу немесе субъектілердің 4 тобында 1 айқастырылған зерттеу жүргізуге жол беріледі.

46. Дәрілік препаратты қабылдау тамақты қабылдағаннан кейін жүзеге асырылған жағдайларда, оның құрамы референтті дәрілік препараттың дәрілік препарат жалпы сипаттамасының ұсынымдарына сәйкес келуге тиіс. Егер онда осындай себеп бойынша қандай да бір ұсыным болмаса, онда тамақ құрамында майлылығы жоғары (жалпы калориясының 50 пайызға жуығы), жоғары калориялы (800-1000 ккал) болуға тиіс. Белоктар 150 ккал, көмiрсутектер - 250 ккал және майлар – 500-600 ккал болуға тиіс. Тамақтың құрамын оның грамындағы белоктардың, майлардың және көмiрсутектердің құрамына, калориясының абсолютті және салыстырмалы құрамына қатысты сипаттау қажет.

4. 
   Зерттелетін параметрлер
   

Тез босап шығатын дәрілік препараттар үшін теңбе-тең жағдайда биоэквиваленттілікті зерттеулерде AUC(_0–ф), С_max,ss  және t_max,ss айқындау қажет.

49. Биоэквиваленттілікті зерттеулерде фармакокинетикалық қасиеттерін айқындау үшіну модельден тыс әдістерді пайдаланады. Камералық модельдерді пайдалану қолайсыз болады.

4. 
   Бастапқы қосылысы немесе оның метаболиттері
   

Энантиомерлер

энантиомерлер әртүрлі фармакокинетикалық қасиеттерді иеленеді;

энантиомерлердің фармакодинамикалық қасиеттері айтарлықтай ерекшеленеді;