энантиомерлер экспозициясының қатысы (AUC түрінде білдірілген) абсорбциясы түрленген кезде өзгереді

Биологиялық материал ретінде несепті пайдалану

55. Егер бастапқы қосылыс плазмасындағы «уақыт концентрациясы» бейінін анық айқындау мүмкін болмаса, онда плазмадағы концентрацияны ауыстыру ретінде экспозицияның шамасын айқындау үшін несеппен бірге экскреция туралы деректерді пайдалануға жол беріледі. Алайда, ең жоғары экспозицияны айқындау кезінде несептің деректерін пайдалануды нақты негіздеу қажет. Егер плазмадағы С_max туралы анық мәліметтерді алу мүмкін болса, онда биоэквиваленттілікті бағалау үшін бұл деректерді несепті пайдалану кезінде алынған экспозицияның шамасымен бірге ұсыну қажет. Биологиялық материал ретінде несепті пайдалану кезінде өтініш беруші несеппен бірге экскреция плазмадағы экспозицияны көрсететінін растайтын қолда бар барлық мәліметтерді ұсынуға міндетті.

Эндогендік заттар

Зерттеулер хаттамасында эндогендік заттың фондық құрамын түзету үшін пайдаланылатын әдісті күні бұрын айқындау және сипаттау қажет. Түзету ретінде стандарттық азайтуды артықшылықпен пайдалану: не препаратты қабылдағанға дейін айқындалған эндогендік заттың орташа концентрациясы не орташа AUC азайтылады. Кейде эндогендік заттың концентрациясы дәрілік препаратты қабылдағаннан кейін фондықтан едәуір  асып түссе, эндогендік заттың фондық құрамына түзету қажет етілмейді.

57. Эндогендік заттардың биоэквиваленттілігін зерттеулерде ауыстыру тиімділігінің әсерін тікелей бағалау мүмкін болмайды, сондықтан шайылу кезеңінің ұзақтығын таңдау кезінде ерекше сақтықты сақтау қажет.

7. Зерттелетін мөлшерлер

59. Егер фармакокинетика сызықтық болмаса (AUC ұлғайту қабылданатын мөлшерге тепе-тең емес), салыстырылатын дәрілік препараттар арасындағы ықтимал айырмашылықтарды айқындау үшін әртүрлі мөлшердің жарамдылығы ерекшеленуі мүмкін. Егер зерттелетін мөлшерге арналған (биоэквиваленттілікті зерттеуде пайдаланылатын мөлшері) мөлшері бойынша түзетілген орташа AUC және оған қатысты биоэквиваленттілікті зерттеу жүргізу жоспарланбаған мөлшері (мөлшерлері) арасындағы айырмашылықтар 25 пайыздан аспаған жағдайда, фармакокинетиканың сызықтығы танылады. Сызықтығын бағалау үшін өтініш беруші мөлшердің тепе-теңдігі нысанына барлық қолжетімді ғылыми әдебиетті зерделеуге және сындарлы бағалауға тиіс. Егер түзетілген мөлшері бойынша AUC арасындағы айырмашылықтар ±25 шегінде болса, сызықтығы атап көрсетіледі.

Егер салыстырылатын дәрілік препараттар арасындағы айырмашылықтарды белгілеуге қатысты неғұрлым жоғары сезімталдығы бар мөлшерлерге арналған биоэквиваленттілік расталса, онда басқа мөлшерлермен биоэквиваленттілігін in vivo зерттеулерін жүргізу қажет емес.

Дәрілік препараттың әртүрлі мөлшеріне

арналған биовейвердің жалпы критерийі
60. Егер қосымша мөлшерлерге (биовейверге) қатысты биоэквиваленттілігіне зерттеулер жүргізу қажеттігінің болмауы туралы өтініш болған жағдайда, мынадай шарттар сақталуға тиіс:

а) әртүрлі мөлшері бар дәрілік препараттардың өндірістік процесі бірдей болып табылады;

б) әртүрлі мөлшері бар дәрілік препараттың сапалық құрамы сәйкес келеді (осы талап бояғыштар мен хош иістендіргіштерге қатысты емес);

в) әртүрлі мөлшері бар дәрілік препараттардың құрамы сандық тепе-тең болуға тиіс: әсер ететін заттың (әсер ететін заттардың) және қосалқы заттардың әрқайсысының құрамы арасындағы қатынастар барлық мөлшерлер үшін сәйкес келеді (осы талап тез босап шығатын дәрілік препараттардың қабықтарына, капсулалардың қабықтарына, бояғыштар мен хош иістендіргіштерге қатысты емес). Егер құрамның сандық тепе-теңдігі болмаса, егер биоэквиваленттілікті зерттеулер жүргізу болжанбаған, зерттелетін мөлшерлер мен мөлшерлемелерге қатысты «i» және «ii» немесе «i» және «iii» шарттары сақталса, онда аталған шарт орындалған болып саналады:

iii) толтырғыштардың құрамы әсер ететін заттың құрамына қарай өзгереді; қалған қосалқы заттардың құрамы таблетканың өзегi немесе капсуланың құрамы қаралатын мөлшерлер үшін өзгеріссіз болып қалады;

Сызықтық фармакокинетика

62. Әдетте биоэквиваленттілікті зерттеу ең жоғары мөлшер үшін жүргізіледі. Әсер ететін заттың жоғары ерігіштігі жағдайында, сызықтық фармакокинетикасы бар дәрілік препараттар үшін биоэквиваленттілікті зерттеуді аз мөлшерді пайдалана отырып жүргізу жеткілікті. Аз мөлшерді таңдау қауіпсіздік немесе жағуы позициясымен негізделуі де мүмкін, ал дені сау еріктілердің ең жоғары мөлшерді қолдануы қолайсыз. Бұдан басқа, талдамалық әдістің сезгіштігі ең жоғары мөлшерді қабылдау кезінде концентрациясын дәл өлшеуге мүмкіндік бермейді, неғұрлым жоғары мөлшерді қолдануға жол беріледі (ең жоғары мөлшері бар бірнеше таблетканы артықшылықпен пайдалану). Барынша жоғары терапиялық мөлшерден асыруға, егер ол дені сау еріктілерге жаққан және абсорбция дәрежесі немесе осындай мөлшерде қабылданған дәрілік препараттың ерігіштігі бойынша шектеулер болмаған жағдайда ғана жол беріледі.

64. Мөлшерді тиісті ұлғайтуға қарағанда, AUC терапиялық диапазонда аз ұлғаятын дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігін зерттеуді көптеген жағдайларда, ең жоғары және ең төмен мөлшерлер үшін (немесе фармакокинетикасы сызықтық диапазонда орналасқан мөлшер үшін) жүргізу талап етіледі яғни мұндай жағдайда биоэквиваленттіліктің 2 зерттеуі жүргізіледі. Егер сызықтық еместігі төмен ерігіштігімен байланысты болмаса, ол мысалы, жұқтырғыштардың  қанықтырылуымен түсіндіріледі және осы Қағидалардың 60-тармағында көрсетілген шарттар сақталса және салыстырылатын дәрілік препараттар асқазан-ішек қимылына әсер ететін қосалқы заттарды немесе жұқтырғыш-белоктарды қамтымаса, ең төмен мөлшері бар (фармакокинетикасы сызықтық диапазонда орналасқан мөлшермен) биоэквиваленттілікті зерттеу жүргізу жеткілікті. Ең төмен мөлшермен зерттеу жүргізу мүмкін болмаса немесе дені сау еріктілердің ең жоғары мөлшерді қолдануы қауіпсіздік немесе жағуы позициясымен қолайсыз болса, басқа мөлшерлерді таңдау талдамалық әдістің сезгіштігінің төмен болуымен негізделуі мүмкін.

66. Егер биоэквиваленттілікті бағалауды аш қарынға және тамақ қабылдағаннан кейін жүзеге асыру қажет болса, 2 мөлшер үшін сызықтық емес абсорбциясы немесе құрамның пропорционалдығынан ауытқу салдарынан зерттеуді аш қарынға және тамақ қабылдағаннан кейін 1 мөлшерде жүргізу жеткілікті. Басқа мөлшерлер үшін зерттеуді аш қарынға және тамақ қабылдағаннан кейін жүргізу қажеттігінің болмауы аш қарынға және тамақ қабылдағаннан кейін жүргізілген басқа зерттеулердің зерттелетін мөлшерін зерделеу кезінде алынған ғылыми әдебиет деректеріне және (немесе) фармакокинетика туралы деректерге негізделуі мүмкін. Қалған мөлшерлерді зерделеу үшін зерттеулерді жүргізу шарттарын (аш қарынға немесе тамақ қабылдағаннан кейін) таңдау кезінде салыстырылатын дәрілік препараттар арасындағы болуы мүмкін айырмашылықтарды анықтауда ең жоғары сезгіштігі бар шарттарға басымдық беріледі.

68. Биоэквиваленттілікті зерттеулердің биоталдамалық бөлігі Еуразиялық экономикалық одақ шеңберіндегі тиісті зертханалық практикасы қағидаларына сәйкес және осы Қағидалардың № 6 қосымшасына сәйкес жүзеге асырылуға тиіс.

Қанағаттанарлық түсіндірмелерге жататын сенімді нәтижелер алу үшін пайдаланылатын биоталдамалық әдістемені толық сипаттау, оларды толығымен валидациялау және құжаттау қажет. Әрбір талдамалық циклда зерттеулер шеңберінде сапаны бақылауға арналған үлгілерді пайдалана отырып, әдістің жарамдылығын растау қажет.

69. Алынған талдамалық деректердің қолайлылығы мен анықтығын қамтамасыз ету үшін биоталдамалық әдістеменің негізгі сипаттамалары селективтілігі, сандық айқындаудың төменгі шегі, ықпал ету функциясы (градуирленген ирек сызықтың нысаны), дұрыстығы,  дәлдігі және тұрақтылығы болып табылады.

70. Өйткені анықтауға жататын дәрілік препаратты қабылдағанға дейін талданатын заттың концентрациясы С_max-тан 5% құрауға тиіс және кемінде әдістемені сандық айқындаудың төменгі шегі концентрацияны айқындауды С_max-тан  ≤5 пайыз (осы бөлімнің 9-кіші бөлімінің талаптарын ескере отырып) қамтамасыз етуге тиіс.

71. Зерттеулер хаттамасында зерттелетін үлгілердің қайта талдауын жүргізу мүмкіндігін, іс жүзінде осындай талдау басталғанға дейін көздеу қажет. Әдеттегі жағдайларда фармакокинетикалық себептер бойынша үлгілерді қайта талдауға жол берілмейді, ол биоэквиваленттілікті зерттеу үшін өте маңызды, өйткені бұл зерттеулердің нәтижелерін бұрмалауы мүмкін.

Үлгілерді талдауды жүзеге асыратын тұлғалар субъектілер қабылдайтын зерттелетін препараттар туралы білмеуге тиіс.

9. 
   Зерттеулерді бағалау, талдау және нәтижелерін беру
   

72. Фармакокинетикалық параметрлер үшін биоэквиваленттілікті зерттеулерде зерттелетін және референтті дәрілік препараттар сериялары арасындағы сандық айқындаудағы айырмашылығына түзету енгізуге әдетте жол берілмейді. Алайда, ерекше жағдайларда, егер референтті және зерттелетін дәрілік препараттар сериялары арасындағы айырмашылық 5 пайыздан аспаса (осы бөлімнің 2-кіші бөлімінің талаптарын ескере отырып), мұндай түзетуге жол беріледі. Зерттелетін және референтті дәрілік препараттардың нәтижелерімен қатар түзетуді зерттеулер хаттамасында сипаттау қажет.

Дәрілік препараттарды қабылдаған барлық субъектілердің деректерін өңдеуді бірдей әдістермен жүзеге асыру қажет. Зерттеулер хаттамасында алып тасталған субъектілердің деректерін ауыстыру мақсатында ғана еріктілер «қайталаушылар» туралы деректерді талдауға енгізуді көздеуге жол берілмейді. Тіпті, егер зерттеулер барысында зерттеулерден шығып қалу болмаса да, препаратты қабылдаған барлық субъектілерді талдауға енгізуді көздеу қажет. Осылайша, биоэквиваленттілікті зерттеу рәсімінен өткен қайталаушыларды негізгі таңдаудан бөлек енгізуге жол берілмейді.

74. 2 салыстыру тобынан көп зерттеуде (мысалы, 2 референтті дәрілік препаратпен үш кезеңдік зерттеу немесе аш қарынға және тамақ қабылдағаннан кейін төрт кезеңдік зерттеу) әрбір салыстырылатын жұп бойынша талдауды салыстырылатын топтарға жатпайтын деректерді алдын ала алып тастағаннан кейін ғана жүзеге асыру қажет.
Зерттеулердің нәтижелерін талдаудан

субъектілерді алып тастау критерийі

76. Егер ол күні бұрын сипатталса, ал алып тастау туралы шешім үлгілердің талдауын бастағанға дейін қабылданса, кез келген себеп субъектілерді алып тастау критерийі болып табылуы мүмкін. Алайда, зерттеулердің статистикалық қуатын азайту салдарынан, сондай-ақ 12 субъектінің деңгейі қажет кезінде соңғыларын зерттеулерден алып тастауды болғызбау керек. Талданатын заттың концентрациясын өлшеу нәтижелерін бұрмалауға ықпалын тигізетін құсу немесе диарея субъектілерді зерттеулерден алып тастаудың жол берілген критерийі болып табылады. Ерекше жағдайларда, басқа дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдану да алып тастау критерийіне себепші болуы мүмкін.

77. Зерттеулер хаттамасында субъектілерді алып тастау критерийін күні бұрын сипаттау қажет. Егер алып тастау критерийі ретінде пайымдалатын жағдай туындаса, ол туралы мәліметтерді зерттеулерді жүргізу барысында жеке тіркеу картасына енгізу қажет. Күні бұрын критерийлерге негізделген субъектілерді алып тастауды зерттеулер туралы есепте нақты көрсету және тізбелеу қажет.

78. Фармакокинетикасына әсер ететін басқа да факторлардан дәрілік препараттардың әсерін бөліп алудың мүмкін еместігіне қарай статистикалық талдау немесе фармакокинетикалық себептер бойынша ғана деректерді алып тастауға жол берілмейді. Осы қағидалардан:

а) плазмасындағы референтті дәрілік препараттың концентрациясы айқындалмаған немесе болмашы санында ғана айқындалған субъектілер болып табылады. Субъектіде талданатын заттың концентрациясы, егер оның AUC-і референтті дәрілік препараттың орташа геометриялық AUC-тен 5 пайыз аспаса (субъектінің деректерін ескерместен есептелген шығарындылармен) өте төмен болып танылады. Осындай себеп бойынша деректерді алып тастауға бірлі-жарым жағдайларда ғана жол беріледі және тұтастай алғанда, жүргізілген зерттеулердің дәлдігі (валидтілігі) күмән туғызады;

б) С_max-тан 5 пайыз асатын, талданатын заттың нөлдік емес бастапқы концентрациясы бар субъектілер ерекшелік болып табылады. Мұндай деректерді биоэквиваленттілікті зерттеулерден (осы кіші бөлімнің «Ауыстыру тиімділігі» деген кіші бөлімінің талаптарына сәйкес) алып тастау қажет.

82. Тепе-тең концентрациясын айқындай отырып, тез босап шығатын дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігін зерттеулердің зерделенетін параметрлеріне көрсетілген интервалдардың шегінде болуға тиіс AUC_(0–t және С_max,ss жатады.

83. Егер биологиялық материал ретінде несеп пайдаланылса, Ае_(0–t) көрсеткіші AUC_(0–t арналған сипатталған интервалда, ал R_max – С_max арналған интервалда жатуға тиіс.

84. t_max -ты статистикалық бағалау талап етілмейді. Алайда, егер тез босап шығуының клиникалық маңызы болатыны және әрекеттің басталуына әсерін тигізетіні немесе жағымсыз реакцияларға әкеп соғатыны көрсетілсе, зерттелетін және референтті дәрілік препараттардың арасындағы елеулі айырмашылықтар және оның саналуандығы болмауға тиіс.

85. Тар шеңберлі терапиялық диапозоны бар дәрілік препараттардың рұқсат берілетін шегін (осы бөлімнің 10-кіші бөлімінің талаптарына сәйкес) тарылту керек. Жоғары С_max саналуандығы бар дәрілік препараттар үшін тиісті негіздер болған жағдайда, бұл шекаралар кеңейтілуге тиіс.
Статистикалық талдау
86. Биоэквиваленттілікті жалған жағымды тану тәуекелін азайтудың биоэквиваленттілікті бағалау үшін басты мәні болады. Биоэквиваленттілікті зерттеудің статистикалық талдауы зерттелетін және референтті дәрілік препараттардың биожетімділігі арасындағы клиникалық елеулі айырмашылықтардың екіталай болатынын растауға тиіс. Статистикалық өңдеу рәсімін деректерді жинауды бастар алдында хаттамада ескерту керек.

87. Биоэквиваленттіліктің негізгі критерийы ретінде зерттелетін дәрілік препараттың және референтті дәрілік препараттың орташа геометриялық зерттелетін фармакокинетикалық параметрлерінің қатысына арналған 90 пайыз сенімді интервалдарды пайдаланады. Мұндай тәсіл әрбір тест үшін маңыздылықтың 5 пайызы деңгейінде биоэквиваленттіліктің жоқтығы туралы (биоэквиваленттілік еместігі туралы) нөлдік болжамды 2 біржақты тексеруге тең.

88. Зерттелетін фармакокинетикалық параметрлерді салыстыруды дисперсиялық талдау (ANOVA) көмегімен жүргізеді. Бұл үшін алдын ала деректерді логарифмикалық өзгерту (ондық немесе табиғи логарифм негізі бойынша) жүргізеді. Одан кейін дисперсиялық талдау жүргізеді және оның нәтижелері негізінде салыстырылатын дәрілік препараттар арасындағы айырмашылықтарды іздеу үшін сенімді интервалдар (логарифмикалық шәкілде) құрады. Алынған сенімді интервалдар бастапқы өлшем бірліктеріндегі (өзгертілмеген) орташа қатысына арналған қалаулы сенімді интервалдарды құру үшін кері өзгеріске ұшырайды. Статистикалық талдаудың параметрлік емес әдістерін пайдалануға жол берілмейді.

89. Зерттеулер хаттамасында нақты статистикалық талдау моделін күні бұрын көздеу қажет. Статистикалық талдау зерделенетін  өзгермеліге әсер етуге қабілетті саналуандық көздерін назарға алуға тиіс. Дисперсиялық талдаудың мұндай моделінде жүйелілік, жүйелілік субъектісі, кезең және дәрілік препарат ретіндегі осындай факторларды пайдаланған жөн. Барлық осындай факторларға қатысты тіркелген, кездейсоқ емес тиімділіктерді пайдалану керек. 

90. Ортақ қағидат, егер осы сенімді интервал биоэквиваленттілікті танудың қабылданған шекараларында болса, фармакокинетикалық эквиваленттілігі туралы тұжырым жасауға мүмкіндік беретін шамасы үшін 90%-дық сенімді интервал құруды қамтиды.

Ұқсас рәсімді, егер бұл талап етілсе, тепе-тең немесе несеппен жиынтық шығару  жағдайында алынған зерттеулер нәтижесінде параметрлерді салыстыру үшін пайдалану керек.

 91. Сипаттау статистикасы бойынша деректерді де t_max көрсеткіші үшін ұсыну қажет. Егер t_max  клиникалық маңызды деп саналса, орташа мәнін және t_max диапазонын клиникалық маңызды айырмашылықтарды болғызбау үшін зерттелетін және референтті дәрілік препарат арасында салыстыру керек. Формальды түрде статистикалық салыстыру сирек талап етіледі. Әдетте t_max-ке арналған қажетті статистикалық қуаттылықты алу үшін таңдау мөлшері есептелмейді. Егер t_max параметрі статистикалық талдауға ұшырайтын болса, онда зерделеу параметрлік емес әдістерге негізделуге және өзгертілмеген деректерді пайдалана отырып, жүргізілуге тиіс. t_max бағалау дәлдігін арттыру үшін күтіліп отырған барынша жоғары концентрацияларға жақын үлгілердің жеткілікті санын алу қажет. Элиминация фазасын (t_1/2) сипаттайтын көрсеткіштер үшін сипаттау статистикасы ғана талап етіледі.

92. Күрт ерекшеленетін мәндермен (шығарындылармен) жұмыс осы бөлімнің «Субъектілерді зерттеу нәтижелерін талдаудан алып тастау критерийі» деген кіші бөлімде жазылған талаптарға сәйкес жүргізіледі. Статистикалық және фармакокинетикалық сипаттағы себептер бойынша ғана деректерді алып тастауға жол берілмейді.

94. Егер зерттеу екі және одан да көп топта жүргізілсе және бұл топтар әртүрлі клиникалық орталықтарда немесе бір және сол бір орталықта зерделенсе, бірақ көп уақыт аралығымен (мысалы, айлармен) бөлінген болса, осы топтардың алынған нәтижелерін бір талдауға біріктіру мүмкіндігіне қатысты күмән туындайды. Мұндай жағдайларды уәкілетті органдармен талқылау қажет.

Егер логистикалық пайымдаулардан зерттеулерді бірнеше топта жүргізу болжанса, бұл туралы зерттеулер хаттамасында сөзсіз көрсету қажет; бұл ретте, егер есепте зерттеудің көп топтық сипатын ескеретін статистикалық талдау нәтижелері болмаса, мұндай нәтижелердің болмауына ғылыми негіздеме беру қажет.
Ауыстыру тиімділігі
95. Тексеру нәтижелерін талдауға әсер ететін қандай да бір шешімдер қабылдау үшін ауыстыру тиімділігін пайдалануға (мысалы, зерттеудің бірінші кезеңінен ғана алынған деректерді талдауға) жол берілмейді. Ауыстыру ықтималдығы зерттеудің екінші кезеңінде (және, егер кейінгілерінде қолданылса) дәрілік препаратты қабылдағанға дейін биологиялық сұйықтық үлгісін іріктеу кезінде тікелей ескерілуі мүмкін.

96. Егер дәрілік препаратты қабылдағанға дейін концентрациясы С_max -тен 5% асса, онда субъектіден осы кезеңде алынған мәліметтер статистикалық талдаудан алып тасталады. Бұл екі кезеңдік зерттеу шеңберінде мұндай субъекті талдаудан шығып қалады дегенді білдіреді. Егер талдауға жататын субъектілердің саны кемінде 12 болса, зерттеуді жалғастыру қолайсыз деп саналады. Осы тәсіл эндогендік қосылыстарды зерттеуге қолданылмайды.

98. Екі кезең барысында алынған біріктірілген деректерді талдау кезінде «кезең» факторын дисперсиялық талдау моделіне енгізу қажет.

100. Зерделенген фармакокинетикалық параметрлерді статистикалық талдаудың негізгі нәтижелері ретінде нүктелік бағалауды және орташа мәндерінің қатынасына арналған 90%-дық сенімді интервалдарды көрсету қажет.

Пайдаланылған модельдің барлық тиімділіктеріне арналған статистикалық тестілердің нәтижелерін қоса алғанда, дисперсиялық талдаудың стандарттық нәтижелілігінің кестесін де қоса беру керек.

101. Есепті фармакокинетикалық және статистикалық талдауларды қайта жаңартудың мүмкін болуы үшін егжей-тегжейлеу яғни дәрілік препаратты қабылдағаннан кейін үлгілерді, талданатын заттардың концентрациясын, зерттеудің әрбір кезеңінде әрбір субъектінің фармакокинетикалық параметрлерінің мәндерін іріктеудің дәл уақытын және рандомизирленген схемасын енгізу қажет.

102. Субъектілердің зерттеуден шығуының және алып тасталуының барлық жағдайларын толық сипаттау қажет. Мүмкіндігінше әрбір осындай субъектіге арналған жеке құжатта концентрация және фармакокинетикалық параметрлер туралы деректерді ұсыну, бірақ оларды жалпы статистикалық талдауға енгізбеу қажет.

Биоталдамалық әдістемені кейіннен валидациялық есепті қалыптастыру үшін зерттеу басталғанға дейін (алдын ала валидация) құжаттау қажет. Биоталдамалық есепті биоэквиваленттілікті зерттеудің қорытынды есебінің құрамында ұсыну қажет. Ол пайдаланылған биоталдамалық әдістемені, барлық градуирленген ерітінділер (стандарттар) және сапасын бақылауға арналған үлгілер бойынша нәтижелерді қысқаша сипаттауды қамтуға тиіс. Хроматограммаларды немесе барлық градуирленген ерітінділерге (стандарттарға) және сапасын бақылауға арналған үлгілерге, сондай-ақ сыналатын (белсенді) үлгілерге арналған концентрациялардың барлық ауқымын (барлық хроматограммаларды және кемінде 20% субъектілерден, көрсетілген субъектілерге жататын, сапасын бақылауға арналған тиісті үлгілер және циклдардың градуирленген ерітінділері/стандарттары бар бастапқы деректерін) қамтитын басқа да бастапқы деректердің жеткілікті санын ұсыну қажет.

103. Белгілі бір дәрілік препараттың белгілі бір мөлшеріне қатысты бірнеше зерттеу жүргізілсе, бір бөлігі оның биоэквиваленттілігін растаса, ал бір бөлігі растамаса, деректердің барлық жиынтығын біртұтас ретінде қарау қажет. Осы Қағидалардың ІІІ бөлігінде көрсетілген зерттеулерді ғана есепке алу қажет. Биоэквиваленттілікті растайтын зерттеулердің бар-жоғы, ол расталмаған зерттеулерді қарамауға себеп болып табылмайды. Өтініш беруші барлық нәтижелерді мұқият талдауға және биоэквиваленттіктің бар-жоғын негіздеуге тиіс. Балама ретінде жекелеген зерттеулерге қосымша, мүмкіндігінше барлық зерттеулердің қорытылған талдауын жүргізуге жол беріледі. Егер биоэквиваленттілікті растайтын зерттеулер болмаса, биоэквиваленттіктің бар-жоғын растамайтын зерттеулерді қорытуға жол берілмейді.
10. Тар шеңберлі терапиялық диапозоны бар дәрілік препараттар
104. Тар шеңберлі терапиялық диапозоны бар дәрілік препараттардың AUC-і үшін жол берілетін интервалын 90,00-111,11 %-ға дейін тарылту керек. Өйткені C_max талданатын заттың концентрациясының тиімділігі, қауіпсіздігі және мониторингісі тұрғысынан ерекше орын алады, осы параметр үшін жол берілетін интервалды да 90,00-111,11%-ға дейін тарылту керек. Тар шеңберлі терапиялық диапозоны бар дәрілік препараттардың толық айқындауын келтіру мүмкін емес, өйткені әсер ететін затты осы топқа жатқызу туралы шешімді дәрілік препарат әсерінің клиникалық ерекшеліктеріне және оны қолдануға негіздей отырып (қажет болған кезінде Одақтың мүше мемлекеттерінің уәкілетті органдарының сарапшыларын және (немесе) Еуразиялық экономикалық комиссия жанындағы Дәрілік заттар жөніндегі сараптама комитетін тарта отырып) қабылдау керек.

11. Жоғары саналуандығы бар дәрілік препараттар

106. Жоғары саналуандығы бар дәрілік препараттар C_max-тағы айырмашылықтың көптігі клиникалық тұрғыдан (қатаң клиникалық негіздеумен расталған) болмашы деп саналады, оны бағалау ұлғайтылған интервалдар негізінде жүзеге асырылуы мүмкін. Мұндай жағдайда C_max үшін қолайлылық критерийі 69,84-143,19%-ға дейін ұлғайтылуы мүмкін. Қолайлылық критерийін ұлғайту мақсатында биоэквиваленттілікті зерттеу дизайны қайталануға тиіс және онда референтті дәрілік препараттың C_max саналуандығы зерттеуде шындығында 30%-дан асатынын растау қажет. Өтініш беруші есептелген ішкі даралық саналуандығы анық екенін, шығарындылармен негізделмегенін дәлелдеуге тиіс. Жол берілетін интервалды ұлғайту мүмкіндігін күні бұрын зерттеулер хаттамасында ескерту қажет.

107. Интервалды ұлғайту дәрежесін айқындау мынадай формула бойынша (scaled average bioequivalence) орташа масштабтаумен биоэквиваленттілік әдісін пайдалана отырып, биоэквиваленттілік зерттеулерінің нәтижелері бойынша алынған ішкі даралық саналуандығына негізделеді:

108. Кестеде келтірілген дәрілік препараттың фармакокинетикалық параметрлері саналуандығының әртүрлі дәрежесіне қарай, осы Қағидалардың 107-тармағында сипатталған әдістеме негізінде есептелген, биоэквиваленттілікті тану интервалдарының шекаралары берілген.

Ішкі даралық саналуандығының негізінде биожетімділіктің қолайлы шекараларын ұлғайту, оның шекараларының саналуандығына қарамастан, 80,00-125,00 % интервалмен шектелуге тиіс AUC-ке қолданылмайды.

110. Қайта дизайны кезінде зерттеулердің 3 немесе 4 кезеңдік айқастырылған схемасы пайдаланылады.
ІV. in virto ерігіштігінің салыстырмалы кинетика тесті