Биоэквиваленттілігіне зерттеулер жүргізу туралы

1. 
   Есеп өзіне мынадай элементтерді қамтиды:
   

зерттеулер түрі, салыстырылатын дәрілік препараттардың (дәрілік нысанын және мөлшерін көрсете отырып) атауы, сондай-ақ салыстырылатын дәрілік препараттарды (мысалы, ашқарынға немесе ас қабылдау аясында) қабылдау шарттарын көрсететін зерттеулердің толық атауы;

зерттеулердің сәйкестендіру коды;

биоэквиваленттілігіне зерттеулер жүргізуге жауапты (нақты мекенжайын көрсете отырып) зерттеу орталығының және (немесе) келісімшарттық зерттеу ұйымының атауы;

биоэквиваленттілігін зерттеулердің демеушісі (оның заңды мекенжайын көрсете отырып) туралы мәліметтер;

бас зерттеушінің немесе зерттеуші үйлестірушілердің (бар болса) Т.А.Ә. (жұмыс орнын және байланыс телефондарын көрсете отырып);

демеушінің өкілі туралы мәліметтер (оның ішінде байланыс деректері);

есепке қол қойылған күні (бар болса осы зерттеулердің шеңберіндегі барлық барынша ерте жасалған есептердің атаулары мен күнін де көрсету қажет);

Еуразиялық экономикалық комиссия бекіткен Еуразиялық экономикалық одақтың Тиісті клиникалық практикасы қағидаларының талаптарына сәйкес зерттеулерді орындауға нұсқау келтіріледі;

қол қойылатын парақта:

2. 
   зерттеулердің атауы (осы тармақтың 1) тармақшасының екінші абзацына сәйкес);
   

зерттеулердің клиникалық және биоталдамалық бөлігі үшін жауапты адамдардың негізгі жұмыс орны бойынша лауазымы, қолтаңбасы (күнін көрсете отырып), Т.А.Ә.;

3. 
   синопсис (зерттеулердің қысқаша сипаттамасы), онда мыналар келтіріледі:
   

зерттеулердің атауы;

зерттеулердің коды;

бас зерттеушінің немесе зерттеуші үйлестірушілердің (бар болса) Т.А.Ә.;

қосымша зерттеушінің Т.А.Ә., лауазымы;

зерттеулерді жүргізу орны:

зерттеулердің клиникалық, талдамалық және статистикалық бөлігін жүргізетін ұйымдардың атауы, мекенжайы және телефоны;

клиникалық-диагностикалық зертханалардың атауы және мекенжайы;

зерттеулердің клиникалық, талдамалық және статистикалық бөлігін жүргізген (басталған және аяқталған) күні;

зерттеу мақсаты;

зерттеу дизайны (шайылу кезеңдерінің (басталған және аяқталған күндерін көрсете отырып);

зерттеу субъектілері: скринингке тартылғандардың жалпы саны және енгізілген субъектілердің саны, зерттеуден шығып қалған субъектілердің саны, зерттеу хаттамасын толығымен орындаған және статистикалық талдауға енгізілген субъектілердің саны, жынысы, жас ауқымы, этникалық тиесілігі;

б) салыстырылатын дәрілік препараттар туралы ақпарат:

зерттелетін дәрілік препараттың сипаттамасы: сауда атауы (егер қолданылса), халықаралық патенттелмеген атауы, дәрілік нысаны, мөлшері, сериясының нөмірі, шыққан күні, жарамдылық мерзімінің өту күні, сапаны бақылауды шығаруды жүзеге асыратын (шығарған елін көрсете отырып) өндіруші немесе ұйым;

Еуразиялық экономикалық комиссия бекіткен Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеулер жүргізу қағидаларының (бұдан әрі – Қағида) ІІІ бөлімінің 2-кіші бөліміне сәйкес зерттелетін дәрілік препаратты таңдауды негіздеу;

референтті дәрілік препараттың сипаттамасы: сауда атауы, халықаралық патенттелмеген атауы, дәрілік нысаны, мөлшері, сериясының нөмірі, шыққан күні, жарамдылық мерзімінің өту күні, сапаны бақылауды шығаруды жүзеге асыратын (шығарған елін көрсете отырып) өндіруші немесе ұйым;

Қағидалардың ІІІ бөлімінің 2-кіші бөліміне сәйкес референтті дәрілік препаратты таңдауды негіздеу;

в) дәрілік препараттарды қолдану тәсілі: мөлшері, қабылдау режимі, қабылдауға арналған сұйықтық көлемі, зерттеу кезеңдері арасындағы шайылу кезеңдері;

г) дәрілік препараттарды қабылдау кезеңдері: күні және әрбір кезеңнің басталған және аяқталған уақыты;

д) биоматериал үлгілерін іріктеудің уақытша нүктесі (қан, несеп, түкірік және т.б.

е) биоталдамалық әдістеменің сипаттамасы:

талдауларды орындау әдістемесінің қысқаша сипаттамасы;

биологиялық материалдың әртүрлілігі;

сандық айқындаулардың төменгі шегі;

сызықтық диапазоны;

нәтижелерді сандық бағалауға арналған параметрлері;

ж) фармакологиялық-кинетикалық және (немесе) фармакологиялық-динамикалық критерийлерін бағалау сипаттамасы (фармакологиялық-кинетикалық параметрлердің белгілерін көрсету кезінде Қағидаларға № 8 қосымшаны басшылыққа алу керек);

з) статистикалық талдау туралы ақпарат:

фармакологиялық-кинетикалық көрсеткіштерді талдау;

биоэквиваленттілігінің критерийі;

қауіпсіздігі;

и) зерттелетін және референтті дәрілік препараттар үшін есептелген фармакологиялық-кинетикалық параметрлері бар кесте нысанындағы қысқаша сипаттамасы түріндегі нәтижелері (егер қолданылса, AUC және C_max үшін (ANOVA) дисперсиялық талдау деректері (орташа геометриялық қатынасы, олардың 90% сенімді аралығы, жеке-дара ішіндегі саналуандығының коэффициенттері) және сызықтық және лог-сызықтық өзгертудегі зерттелетін және референтті дәрілік препараттар үшін орташаландырылған фармакологиялық-кинетикалық бейіні, басқа да статистикалық деректері беріледі);

к) талқылаулар мен тұжырымдар туралы ақпарат;

4) есептің мазмұны (парақтардың тікелей нөмірленуімен);

5) қысқартылған және пайдаланылған ұғымдардың тізбесі;

6) зерттеулер жүргізудің әдеп  аспектілерін сақтауы туралы ақпарат:

тәуелсіз әдеп комитетінің құрамы;

рұқсат құжаттары (тәуелсіз әдеп комитеті отырысының хаттамасынан ақпарат;

7) зерттеушілер және зерттеулердің әкімшілік құрылымы туралы ақпарат (зерттеушілер (curriculum vitae) және зерттеулерді жүргізу орны (мекенжайы мен телефон нөмірін көрсете отырып) туралы толық ақпарат беріледі);

8) зерттеулердің клиникалық бөлігінің сипаттамасы:

а) титул парағында, мыналар келтіріледі:

зерттеулердің атауы (осы тармақтың 1) тармақшасының екінші абзацына сәйкес);

зерттеулердің клиникалық фазасының басталған және аяқталған күні;

б)  зерттеу мақсаты;

в) кіріспе (дәрілік препарат туралы ақпарат – сипаттамасы, химиялық (құрылымдық) формуласы, фармакологиялық-кинетикалық және фармакологиялық-динамикалық деректері);

г) зерттеу дизайны;

д) зерттелетін популяцияны таңдау:

зерттеуге іріктеу критерийі: клиникалық бағалау – анамнез және дәрігердің қарап-тексеруі (жеке деректерін көрсете отырып кесте нысанында), клиникалық зертханалық тестілер (жеке нәтижелерін көрсете отырып кесте нысанында), енгізу критерийі, енгізбеу критерийі;

зерттеулерді тоқтату немесе субъектілерді зерттеулерден алып тастау критерийі;

субъектілерді зерттеулер топтары бойынша бөлу әдісі;

жеке деректері: жынысы, жасы, бойы, дене салмағының индексі (зерттеулердің барлық субъектілеріне және олардың сипаттамалық статистикасына арналған көрсеткіштердің жеке мәндерін көрсете отырып);

е) дәрілік препараттар және оларды қабылдау туралы ақпарат:

зерттелетін және референтті дәрілік препараттардың сипаттамасы: сауда атауы (егер қолданылса), халықаралық патенттелмеген атауы, мөлшері, дәрілік нысаны, сериясының нөмірі, шыққан күні, жарамдылық мерзімінің өту күні, сақтау шарты, өндірушінің атауы және мекенжайы, субъектілер қабылдаған мөлшері және енгізу жолы;

Еуразиялық экономикалық комиссия бекіткен Еуразиялық экономикалық одақтың Тиісті өндірістік практикасы қағидаларында көрсетілген, өндіріс процесін валидациялауға қойылатын талаптарға және Қағидалардың ІІІ бөлімінің 2-кіші бөліміне сәйкес зерттелетін дәрілік препараттың өндірістік сериясының мөлшерінің сақталуын растау;

зерттелетін дәрілік препараттың толық сапалық және сандық құрамы, сондай-ақ референтті дәрілік препараттың құрамы;

зерттелетін және референтті дәрілік препараттарды талдау сертификаттары (демеуші жекелеген құжаттар түрінде беруі мүмкін);

Қағидалардың ІІІ бөлімінің 2-кіші бөлімін ескере отырып, дәрілік препараттарды сәйкестендіру (зерттелетін дәрілік препараттарды таңбалау және зерттеу орталығына жеткізу, ілеспе құжаттар және ілеспе ақпарат);

зерттеу барысында зерттелетін және референтті дәрілік препараттарды есепке алу;

ж) дәрілік препаратты қолдану туралы ақпарат;

зерттеуде дәрілік препараттың мөлшерін таңдау;

әрбір субъекті үшін дәрілік препаратты таңдау және мөлшерін қабылдау (күні, уақыты, судың, тамақтың саны, шектеулер, физикалық белсенділігі);

алдыңғы және қосалқы терапия;

рандомизациялау;

шайылу кезеңі;

жеке деректерін қамтитын кестелер және зерттеулердің барлық субъектілері үшін дәрілік препараттарды қабылдау кестесі;

з) қауіпсіздігін бағалау (Еуразиялық экономикалық комиссия бекіткен Еуразиялық экономикалық одақтың Тиісті клиникалық практикасы қағидаларының талаптарына сәйкес зерттеулердің жүргізілген қажетті зертханалық және аспаптық әдістерін тізбелеу, жүктілікке арналған тест);

и) медициналық көмек көрсетудің жағымсыз құбылыстары және рәсімдері: жағымсыз құбылыстардың туындауының барлық жағдайларын егжей-тегжейлі сипаттау, сыныптамасы, дәрілік препараттарды қабылдаумен себеп-салдар байланыс, тіркелген күні мен уақыты, ұзақтығы, қабылданған шаралар, қосалқы дәрілік препараттарды пайдалану, зерттеулер жүргізуге тигізетін әсері және т.б.);

к) хаттамадан ауытқу (егер осындайлар болса) және олардың клиникалық және фармакологиялық-кинетикалық нәтижелерге тигізетін әсері; 

л) үлгілерді іріктеу тәртібі және кестесі (зерттеулердің барлық субъектілері үшін үлгілерді іріктеудің жоспарланып отырған және нақты уақытын көрсете отырып, кестелер нысанында);

м) биологиялық материалдың үлгілерін жинау, дайындау, сақтау және тасымалдау;

н) биоталдамалық есеп және биоталдамалық әдістеменің валидациясы туралы есеп. Осы есептерді жасау кезінде Қағидаларға № 6 қосымшаның талаптарын орындау керек;

о) статистикалық есеп;

титул парағы (осы тармақтың 1) тармақшасының екінші абзацына сәйкес) зерттеулердің атауын көрсету, зерттеулердің статистикалық бөлігін жүргізетін ұйымның атауы және мекенжайы; зерттеулердің статистикалық бөлігін бастау және аяқтау күні);

кіріспе (дәрілік препарат туралы ақпарат: сипаттамасы, химиялық (құрылымдық) формуласы, фармакологиялық-кинетикалық және фармакологиялық-динамикалық);

зерттеулердің статистикалық бөлігінің мақсаты мен міндеттері (қысқаша);

фармакологиялық-кинетикалық талдаудың сипаттамасы, пайдаланылатын статистикалық бағдарламаларды сәйкестендіру;

фармакологиялық-кинетикалық ирек сызықты салу;

фармакологиялық-кинетикалық теңдеу және оны талдау, пайдаланылатын есеп бағдарламалары; 

базалық фармакологиялық-кинетикалық параметрлерін (AUC(_0-t), , C_max және t_max) және оларды есептеу әдістемесін айқындау;

биоэквиваленттілігінің болжамын тексеру;

деректерді статистикалық өңдеу рәсімін сипаттау, нөлдік және баламалы болжамдарды тексеру;

биоэквиваленттілігін бағалау нәтижелері және олардың C_max, t_max, t_1/2, AUC_(0-t),  (кесте нысанында) есебімен референтті және зерттелетін дәрілік препараттарға арналған түсіндіру;

дәрілік препараттың эквиваленттігі көрсеткіштерін статистикалық талдау, пайдаланылатын статистикалық бағдарламаларды сәйкестендіру;

C_max, AUC_(0-t),  биожетімділігі көрсеткіштерінің дисперсиялық талдау нәтижелерін және f'', f', f зерттелетін препаратының биоэквиваленттілігі көрсеткіштерін қамтитын кестелер. Сондай-ақ жекелеген дәрілік нысандар үшін эквиваленттілігінің қосымша параметрлері;

зерттеулердің (кесте нысанында C_max және AUC(_0-t) деректері бойынша нәтижелерді ұсына отырып) қуатын талдау;

тұжырымдар мен қорытындылар;

әдебиеттер тізімі;

п) қосымшалар;

дара және орташа фармакологиялық-кинетикалық бейіндер, сондай-ақ өзгертілмеген координаттардағы референтті және зерттелетін дәрілік препараттардың жиынтық бейіндері;

дара және орташа фармакологиялық-кинетикалық бейіндер, сондай-ақ логарифмикалық координаттардағы референтті және зерттелетін дәрілік препараттардың жиынтық бейіндері;

концентрациялардың дара және орташа мәндерінің, фармакологиялық-кинетикалық параметрлерінің және референтті және зерттелетін дәрілік препараттардың фармакологиялық-кинетикалық көрсеткіштерін дисперсиялық талдау кестелері.

3. Есеп қағаз және электрондық жеткізгіштерде берілуге тиіс. Кез келген ақпарат сұрау салу бойынша қолжетімді болуға тиіс. Биологиялық сұйықтықтардағы референтті және зерттелетін дәрілік препараттардың концентрацияларының жеке-дара мәндері, сондай-ақ зерттеулердің барлық кезеңі бойынша алынған фармакологиялық-кинетикалық көрсеткіштер MS Excel кестелері нысанындағы электрондық немесе осы редактормен үйлесетін өзге де түрде беріледі.

жүргізу туралы талдамалық есеп

5. Есеп мынадай элементтерді қамтиды:

1) титул парағында, мыналар келтіріледі:

зерттеулердің атауы;

зерттеулердің талдамалық бөлігін жүргізетін ұйымның атауы және мекенжайы;

ЕСКТ жүргізу басталған және аяқталған күні;

2) есептің мазмұны;

3) қол қойылатын парақ (ЕСКТ жүргізуге жауапты адамдардың Т.А.Ә., негізгі жұмыс орны бойынша лауазымдарын, қолтаңбаларын (күнін көрсете отырып) көрсету);

4) қысқартылған және пайдаланылған ұғымдардың тізбесі;

5) материалдар мен жабдықтар туралы ақпарат;

6) салыстырылатын дәрілік препараттар туралы ақпарат;

зерттелетін дәрілік препараттың сипаттамасы: сауда атауы (егер қолданылса), халықаралық патенттелмеген атауы, дәрілік нысаны, мөлшері, сериясының нөмірі, шыққан күні, жарамдылық мерзімінің өту күні, сапаны бақылауды шығаруды жүзеге асыратын өндіруші немесе ұйым (шығарған елін көрсете отырып);

референтті дәрілік препараттың сипаттамасы: сауда атауы, дәрілік нысаны, мөлшері, сериясының нөмірі, шыққан күні, жарамдылық мерзімінің өту күні, сақтау шарты, сапаны бақылауды шығаруды жүзеге асыратын (шығаратын елін көрсете отырып) өндіруші немесе ұйым;

7) талдамалық стандарттық үлгі туралы ақпарат, онда атауы, өндіруші, сандық мазмұны, сериясының нөмірі, жарамдылық (қайта сынау) мерзімі келтіріледі;

8) реактивтер мен материалдар туралы ақпарат;

9) негізгі және қосалқы жабдықтар туралы ақпарат;

10) ЕСКТ жүргізу шарттары:

а) таңдау, ЕСКТ жүргізу шарттарын қысқаша негіздеу және әдістемесін сипаттау;

б) ЕСКТ жүргізу шарттары (аппараттың түрі, айналу жылдамдығы, ортаның температурасы, ортаның көлемі, уақытша нүктелер, ыдысқа орналастырылған, препаратты ерітуге арналған бірліктердің саны, әрбір уақытша нүктеге арналған дәрілік препарат бірліктерінің саны, пайдаланылған «синкерлер», үлгілерді іріктеу рәсімі, еріту ортасын толтыру рәсімі);

11) зерттеулер жүргізу кезінде үлгілерді таңбалау туралы ақпарат;

12) талдамалық әдістемені сипаттау (тіркеу деректерінің басқа бөлімдеріне немесе фармокопеялық әдістемеге айқастырылған сілтеме болуы мүмкін, онда төменде тізбеленген мәліметтерді келтірмеуге жол беріледі):

талдамалық әдістемеге қысқаша шолуды қамтитын кестелер. Хроматографиялық әдістерді пайдаланған жағдайда, мынадай хроматографиялық талдау шарттары келтіріледі: жылжымалы фаза, бағандардың (бағандар алдындағы) түрі, ағынның жылдамдығы, бағандардың температурасы, автосамплердің температурасы, енгізілетін сынаманың көлемі, детектор, детектілеу параметрлері, градуирленген ирек сызықтың сызықтық диапазоны, сандық айқындаудың төменгі шегі, пайдаланылған градуирленген үлгілер (саны және концентрациясы), сапаны бақылау үлгілері (саны және концентрациясы), градуирленген тәуелділікті құру тәсілі және оның түрі;

бастапқы градуирленген ерітіндіні дайындау;

сапаны бақылау үшін бастапқы градуирленген ерітіндіні дайындау;

еріту ортасын дайындау;

плацебо ерітіндісін дайындау;

градуирленген жұмыс ерітінділерін дайындау;

сапаны бақылау үшін жұмыс ерітінділерін дайындау;

13) зерттелетін үлгілерді талдау нәтижелері (нәтижелерді қоса алғанда, күні, талдамалық серияларды (циклдарды) сәйкестендіру, зерттелетін үлгілерді рандомизациялау, градуирленген үлгілер және талдамалық сериялардағы (циклдардағы) сапаны бақылау үлгілері, талдамалық сериялардың (циклдардың) қолайлылық критерийі, кестелер);

14) нәтижелерді өңдеу және бағдарламалық құралдарды сәйкестендіру нәтижелері;

15) пайдаланылған талдамалық әдістеменің валидациясын қысқаша сипаттау;

16) ЕСКТ жүргізу нәтижелері:

әрбір уақытша нүктедегі босап шығуы дәрежесі түрленуінің орташа мәндерін және коэффициенттерін есептей отырып, әрбір уақытша нүктеде зерттелетін және референтті дәрілік препараттардың босап шығуы нәтижелерін, әрбір бірлік үшін зерттелетін және референтті дәрілік препараттардың мөлшерін және еріту ортасын қамтитын жинақтау кестелері;

зерттелетін және референтті дәрілік препараттардан әсер ететін заттың босап шығуы бейіндерінің графикалық кескіндемелері;

ауытқулар, қабылданған шаралар, оларды негіздеу;

f₂ ұқсастық факторы және қолайлылық шекаралары;

17) тұжырымдар мен қорытынды;

18) ЕСКТ жүргізу шарттарын таңдау және талдамалық әдістемені әзірлеу үшін пайдаланылған әдебиет;

19) қосымшалар;

ЕСКТ жүргізу бағдарламасы (хаттамасы);

орындалған талдаулардың санынан кемінде 20% санындағы репрезентативтік хроматограммалар (немесе өзге де бастапқы деректер);

зерттелетін және референтті дәрілік препараттарды талдау сертификаттары;

20) ЕСКТ жүргізу кезінде талдамалық әдістеменің валидациясы туралы есеп (тіркеу деректерінің басқа бөлімдеріне немесе фармокопеялық әдістемеге айқастырылған сілтеме болуы мүмкін, онда төменде тізбеленген мәліметтерді келтірмеуге жол беріледі):

а) титул парағында, мыналар келтіріледі:

зерттеулердің атауы;

зерттеулерді жүргізетін ұйымның атауы және мекенжайы;

ЕСКТ жүргізу кезінде талдамалық әдістеме валидациясының басталған және аяқталған күні;

б) есептің мазмұны;

в) қол қойылатын парақ (ЕСКТ жүргізу кезінде талдамалық әдістеменің валидациясын жүргізуге жауапты адамдардың Т.А.Ә., негізгі жұмыс орны бойынша лауазымдарын, қолтаңбаларын (күнін көрсете отырып) көрсету);

г) қысқартылған және пайдаланылған ұғымдардың тізбесі;

д) әдісті таңдау негіздемесі, валидация параметрлері және оларды бағалау, есептеу үшін бағдарламалық құралдарды сәйкестендіру;

е) талдамалық әдістемеге қысқаша шолуды қамтитын кестелер. Хроматографиялық әдістерді пайдаланған жағдайда, мынадай хроматографиялық талдау шарттары келтіріледі: жылжымалы фаза, бағандардың (бағандар алдындағы) түрі, ағынның жылдамдығы, бағандардың температурасы, автосамплердің температурасы, енгізілетін сынаманың көлемі, детектор, детектілеу параметрлері, градуирленген ирек сызықтың сызықтық диапазоны, сандық айқындаудың төменгі шегі, пайдаланылған градуирленген үлгілер (саны және концентрациясы), сапаны бақылау үлгілері (саны және концентрациясы), градуирленген тәуелділікті құру тәсілі және оның түрі;

ж) әдістің селективтілігі (орындалған талдамалық серияларды (циклдарды) сәйкестендіру, қолайлылық критерийі, нәтижелер (кестелер нысанындағы, хроматограммалар немесе орындылығы, қолайлылық критерийлеріне сәйкестігі жағдайында өзге де бастапқы деректер);

з) градуирленген ирек сызық (ирек сызықты теңдеу, арақатынастылық коэффициенті, сызықтық диапазоны, қолайлылық критерийі, нәтижелер (кестелер түріндегі, хроматограммалар немесе орындылығы, орындалған талдамалық серияларды (циклдарды) сәйкестендіру, қолайлылық критерийлеріне сәйкестігі жағдайында өзге де бастапқы деректер);