Точки контроля (месяцы)
|
0
|
3
|
6
|
9
|
12
|
18
|
24
|
36
|
Дозировка
|
S1
|
Серия 1
|
Т
|
Т
|
|
Т
|
Т
|
|
Т
|
Т
|
Серия 2
|
Т
|
Т
|
|
Т
|
Т
|
Т
|
|
Т
|
Серия 3
|
Т
|
|
Т
|
|
Т
|
Т
|
|
Т
|
S2
|
Серия 1
|
Т
|
|
Т
|
|
Т
|
|
Т
|
Т
|
Серия 2
|
Т
|
Т
|
|
Т
|
Т
|
Т
|
|
Т
|
Серия 3
|
Т
|
|
Т
|
|
Т
|
|
Т
|
Т
|
Примечание: «Т» означает образец, подлежащий испытаниям
|
Таблица 3 — Пример плана матричного метода точек контроля для лекарственного препарата с двумя значениями дозировки «сокращение на треть»
Точки контроля (месяцы)
|
0
|
3
|
6
|
9
|
12
|
18
|
24
|
36
|
Дозировка
|
S1
|
Серия 1
|
Т
|
Т
|
|
Т
|
Т
|
|
Т
|
Т
|
Серия 2
|
Т
|
Т
|
Т
|
|
Т
|
Т
|
|
Т
|
Серия 3
|
Т
|
|
Т
|
Т
|
Т
|
Т
|
|
Т
|
S2
|
Серия 1
|
Т
|
|
Т
|
Т
|
Т
|
Т
|
Т
|
Т
|
Серия 2
|
Т
|
Т
|
|
Т
|
Т
|
|
Т
|
Т
|
Серия 3
|
Т
|
Т
|
Т
|
|
Т
|
Т
|
Т
|
Т
|
Примечание: «Т» означает образец, подлежащий испытаниям
|
В таблицах 4 и 5 приведены дополнительные примеры плана матричного метода для лекарственного препарата, представленного в трех значениях дозировок и в упаковках трех размеров. В таблице 4 приведено матричное планирование только точек контроля, а в таблице 5 — матричное планирование точек контроля и факторов. Согласно таблице 4 испытаниям подвергаются образцы, соответствующие всем комбинациям факторов, включая серии, значения дозировки и размеры упаковки, в то время как согласно таблице 5 образцы с определенными комбинациями значений этих факторов испытанию не подлежат.
Таблица 4 — Пример плана матричного метода точек контроля для лекарственного препарата с тремя значениями дозировки
Дозировка
|
S1
|
S2
|
S3
|
Размер упаковки
|
А
|
В
|
С
|
А
|
В
|
С
|
А
|
В
|
С
|
Серия 1
|
Т1
|
Т2
|
ТЗ
|
Т2
|
ТЗ
|
Т1
|
ТЗ
|
Т1
|
Т2
|
Серия 2
|
Т2
|
ТЗ
|
Т1
|
ТЗ
|
Т1
|
T2
|
T1
|
Т2
|
ТЗ
|
Серия 3
|
ТЗ
|
Т1
|
Т2
|
Т1
|
Т2
|
ТЗ
|
Т2
|
ТЗ
|
T1
|
Примечание: обозначения:
S1, S2, S3 — различные значения дозировки;
А, В, С — различные размеры упаковки;
Т — образец, подлежащий испытанию;
Т1, T2, Т3 — точки контроля, где:
Точка контроля (месяцы)
|
0
|
3
|
6
|
9
|
12
|
18
|
24
|
36
|
Т1
|
Т
|
|
Т
|
Т
|
Т
|
Т
|
Т
|
Т
|
T2
|
Т
|
Т
|
|
Т
|
Т
|
|
Т
|
Т
|
Т3
|
Т
|
Т
|
Т
|
|
Т
|
Т
|
|
Т
|
|
Таблица 5 — Пример плана матричного метода точек контроля для лекарственного препарата с тремя значениями дозировки
Дозировка
|
S1
|
S2
|
S3
|
Размер упаковки
|
А
|
В
|
С
|
А
|
В
|
С
|
А
|
В
|
С
|
Серия 1
|
Т1
|
Т2
|
|
Т2
|
|
Т1
|
|
Т1
|
Т2
|
Серия 2
|
|
ТЗ
|
Т1
|
ТЗ
|
Т1
|
|
T1
|
|
ТЗ
|
Серия 3
|
ТЗ
|
|
Т2
|
|
Т2
|
ТЗ
|
Т2
|
ТЗ
|
|
Примечание: обозначения:
S1, S2, S3 — различные дозировки;
А, В, С— различные размеры упаковки;
Т — образец, подлежащий испытанию;
Т1, T2, Т3 — точки контроля, где:
Точка контроля (месяцы)
|
0
|
3
|
6
|
9
|
12
|
18
|
24
|
36
|
Т1
|
Т
|
|
Т
|
Т
|
Т
|
Т
|
Т
|
Т
|
T2
|
Т
|
Т
|
|
Т
|
Т
|
|
Т
|
Т
|
Т3
|
Т
|
Т
|
Т
|
|
Т
|
Т
|
|
Т
|
|
При применении плана матричного метода, необходимо учитывать следующие данные (перечень вопросов не является исчерпывающим):
- осведомленность о вариабельности данных;
- ожидаемая стабильность лекарственного препарата;
- наличие данных, дополнительно подтверждающих стабильность;
- различия стабильности лекарственного средства в рамках одного фактора и между разными факторами;
- число комбинаций факторов при исследовании.
Как правило, использование матричного метода применимо, если дополнительные данные свидетельствуют о прогнозируемой стабильности лекарственного препарата. Использование матричного метода возможно, если дополнительные данные, подтверждающие стабильность, свидетельствуют о незначительной вариабельности. Вместе с тем, если дополнительные данные подтверждают среднюю вариабельность, то использование матричного метода должно быть обосновано статистически. Если дополнительные данные свидетельствуют о значительной вариабельности, то использование матричного метода неприменимо.
Статистическое обоснование должно основываться на оценке способности плана матричного метода обнаруживать различия между факторами, определяющими скорость деградации, или давать точные результаты при установлении срока годности.
Если принято решение об использовании плана матричного исследования, то необходимо определить возможную степень сокращения плана полных исследований в зависимости от количества комбинаций факторов, подлежащих оценке. Чем больше факторов, касающихся лекарственного препарата и чем больше уровней в каждом факторе, тем большая степень сокращения может быть обоснована. Однако любой сокращенный план исследований должен позволять адекватно прогнозировать срок годности лекарственного препарата.
Оборудование. При изучении стабильности должно быть использовано оборудование, обеспечивающее необходимые условия испытаний. Для обеспечения надлежащей температуры и, при необходимости, относительной влажности, используют термостаты, термошкафы, климатические камеры или другие устройства, позволяющие автоматически поддерживать заданные температуру с точностью ±2°C и относительную влажность с точностью ±5%. Приемлемые колебания температуры и относительной влажности оборудования для хранения при проведении испытаний стабильности считают допустимыми.
Для обеспечения надлежащих условий при изучении фотостабильности используют соответствующие источники света.
Используемое оборудование должно быть аттестовано, поверено и должно обслуживаться в соответствии с установленными требованиями.
Оборудование, используемое при изучении стабильности лекарственных средств, должно давать возможность контролировать и, по возможности, регистрировать необходимые параметры в рамках диапазонов, указанных в настоящей общей фармакопейной статье, в течение установленного периода испытаний.
Климатические зоны. При выборе условий проведения испытаний стабильности лекарственного средства, необходимо учитывать влияние климатических условий в том регионе мира, где предполагается применение лекарственного средства.
На основании преобладающих ежегодных климатических условий в регионе мир разделен на четыре климатические зоны.
Информация о средней годовой кинетической температуре и средней годовой относительной влажности в различных климатических зонах, определяет выбор условий проведения долгосрочных испытаний при изучении стабильности лекарственных средств. Средняя кинетическая температура включает ежегодные изменения, то есть, самые низкие и самые высокие температуры в регионе в течение зимы и лета, она может быть рассчитана на основании климатических данных.
В таблице 6 приведены рекомендуемые условия проведения долгосрочных испытаний при изучении стабильности лекарственных средств в климатических зонах мира, разработанные на основании представленных в таблице критериев (данных).
Таблица 6 — Рекомендуемые условия проведения долгосрочных испытаний стабильности в зависимости от климатических зон
Достарыңызбен бөлісу: |
