Дәрілік заттарға, медициналық

Биологиялық субстанция – бұл өндірістік үдерісті және оның бақылануын сипаттаумен бірге талдаудың физикалық, химиялық және биологиялық тәсілдерінің біріктірілімін ұсыну қажет сапаны сипаттау және анықтау үшін биологиялық көздерден алынатын субстанция.

Биологиялық дәрілік препараттар болып иммунологиялық дәрілік препараттар және қан мен плазманың туындылары болып табылатын дәрілік препараттар болып табылады; биотехнологиялық тәсілдердің (мысалы, рекомбинантты ДНҚ технологиялары) көмегімен алынған дәрілік препараттар; прокариоталар мен эукариоталардың биологиялық тұрғыдан белсенді ақуыздарын кодтайтын гендердің бақыланатын экспрессиялары, соның ішінде жануарлардың тасымалданған жасушалары; гибридтер мен моноклональді антиденелерді алу тәсілдері және т.б.), сонымен қатар жоғары технологиялық емдеу препараттары.

      Белсенді затты өндіру немесе бөліп шығару үшін пайдаланылатын, бірақ олардан осы белсенді зат тікелей алынбайтын препараттық хроматографияда қолданылатын кез келген басқа заттар, атап айтқанда: реагенттер, құнарлы орталар, ұрық, эмбрион сарысуы, қоспалар мен буферлер және т.б. бастапқы материалдар деп есептеледі.

    б) Белсенді фармацевтикалық субстанцияны өндіру үшін қажетті барлық материалдарды әрбір материал шикізат түрі пайдаланылатын өндіріс сатысын көрсете отырып, түгендеу керек.      Осы материалдардың сапасы және бақылануы туралы ақпарат, сонымен қатар барлық материалдар олардың болжамды пайдаланылуына сай екендігін дәлелдейтіні туралы ақпарат ұсыну қажет. Бастапқы материалдарды (шикізат) тізіп көрсетіп, сонымен қатар олардың сапасы мен бақылау тәсілдерінің көрсеткіштерін келтіру қажет. Өндірістік күштердің атауы мен орналасқан жерін атап көрсетіп, келісімшартты өндірістерді қоса, әрбір өндірушінің міндеттемелерін, сонымен қатар жоспарланған өндірістік учаскелердің немесе зертханалардың әрқайсысы туралы ақпарат ұсыну қажет;

      Кеуекті энцефалопатияның таралуын болдырмау бойынша айрықша шараларға қатысты, өтініш беруші белсенді заттың, атап айтқанда, аталған қоздырғыштарының өндірілетін дәрілік препараттармен берілу қаупін төмендету бойынша ҚР Мемлекеттік фармакопеясының тиісті баптары (монографиясы) талаптарына жауап беретінін растауы тиіс.

      Жасуша банкілерін пайдалану кезінде жасушалар сипаттамаларының өндіріс үшін пайдаланылатын пассаждар мөлшерінде, сондай-ақ келесі кезең ішінде өзгеріссіз күйде қалатынына дәлел ұсынылады.
      Сеппе материалдары, жасуша банкілерін, сарысу немесе плазма пулдары және биологиялық тектегі басқа да материалдар, сонымен қатар мүмкіндігінше олар алынған бастапқы заттар бөгде микроорганизмдердің бар-жоғы тұрғысынан зерттеледі.
      Егер әлеуетті патогенді бөгде агенттердің болуына жол бермеу мүмкін болмаса, онда бастапқы заттарды тек кейінгі өңдеу кезінде аталған бөгде микроорганизмдердің жойылуы және\немесе белсенсізденуі қамтамасыз етілген жағдайда ғана пайдалану қажет, әрі бұл валидациямен дәлелденуі тиіс.
      Бұл мүмкін болатын жерде вакциналар өндірісі сеппе өсірінділерінің жүйесіне және белгілі жасуша банктеріне негізделуі тиіс. Бактериялық және вирустық вакциналарды өндіру кезінде жұқпа қоздырғышының сипаттамалары сеппе материалында көрініс табуы керек. Сонымен қоса, тірі вакциналар бойынша аттенуация сипаттамасының тұрақтылығы (патогенді микроорганизмдердің вируленттілігінің әлсіреуі) сеппе материалында көрініс табуы керек; егер мұндай дәлел жеткіліксіз болса, аттенуация сипаттамалары өндіріс сатысында көрініс табуы тиіс.

      Адам қанынан немесе плазмасынан алынған дәрілік заттар үшін осы Бұйрықтың 3 бөлімінде баяндалған қағидаларға сәйкес бастапқы материалдардың шығу тегін, критерийлерін және сұрыпталу әдістемелерін, тасымалдануын және сақталуын сипаттау және құжатпен растау қажет;

      д) егер әлеуетті патогенді бөгде агенттердің болуына жол бермеу мүмкін болмаса, онда бастапқы заттарды тек кейінгі өңдеу кезінде аталған бөгде микроорганизмдердің жойылуы және/немесе белсенсізденуі қамтамасыз етілген жағдайда ғана пайдалану қажет, бұл вирустық қауіпсіздікті бағалауға қатысты тиісті модульге тура келеді.

      3.2.S.3. Белсенді фармацевтикалық субстанция сипаттамаларын баяндау:

      Контейнердің және қаптау\тығындау жүйесінің сипаттамасын және оның компоненттерінің спецификациясын ұсыну қажет.

3.2.S.7. Тұрақтылық:

      а) жүргізілген зерттеулер туралы түйіндеме, пайдаланылған жоспарлар (бағдарламалар) және зерттеулер кезінде алынған нәтижелер ұсынылуы қажет;

      3.2.Р.1. Дәрілік препараттың сипаттамасы және құрамы:

      қосымша зат (тар), оның (олардың) шығу тегіне немесе санына байланыссыз, бояғыштарын, консерванттарын, модификаторларын, тұрақтандырғыштарын, қоюландырғыштарын, эмульгаторларын, дәм беретін және хош иістендіргіш заттарын және т.б. қоса;

   бұл мәліметтерді дәрілік заттың пайдаланылуына немесе енгізілуіне көмектесетін және дәрілік затпен бірге жеткізілетін құрылғы туралы толық ақпаратпен бірге контейнер типіне және, қажет болса, оны тығындау тәсіліне қатысты кез келген елеулі деректермен толықтыру қажет.

      Дәрілік препараттың «мөлшерлік құрамы» бөлімінде белсенді фармацевтикалық субстанция үшін дәрілік түріне байланысты салмағын немесе дәрілік түрінің доза бірлігіне немесе масса бірлігіне немесе әрбір белсенді фармацевтикалық субстанцияның көлем бірлігіне шаққандағы биологиялық белсенділік бірліктерінің мөлшерін көрсету қажет.

      Дәрілік препарат құрамына алғаш енгізілген белсенді фармацевтикалық субстанция бар дәрілік препараттар үшін тұз немесе гидрат болып табылатын белсенді фармацевтикалық субстанция мөлшерін үнемі молекуланың белсенді бөлігінің массасына есептеп көрсету қажет.

Қазақстан Республикасында дәрілік препарат құрамында алғаш тіркелген құрамында белсенді фармацевтикалық субстанция бар дәрілік препараттарға қатысты мұндай белсенді фармацевтикалық субстанцияның сандық мөлшері егер ол тұз немесе гидрат болып табылса жүйелік тәсілге сәйкес молекуланың белсенді бөлігі бойынша анықтау қажет. Мұндай белсенді фармацевтикалық субстанцияның сандық мөлшерін барлық кейінгі тіркелетін дәрілік препараттарда сол тәсілмен көрсету керек.
      Субстанциялар немесе химиялық жолмен анықтауға болмайтын белсенді (әсер етуші зат) зат үшін биологиялық белсенділік бірлігін немесе, егер ондайлар бар болса, ДДҰ белгілеген биологиялық белсенділігінің халықаралық бірліктерін көрсетеді. Егер ДДҰ халықаралық бірліктері анықталмаса, онда биологиялық белсенділік бірліктерін субстанциялар немесе белсенді (әсер етуші зат) зат белсенділігі туралы нақты ақпарат ұсынуға болатындай етіп, қажет жерде, ҚР Мемлекеттік фармакопея бірліктерін пайдаланумен өрнектеу керек. Мүмкіндігінше, масса бірлігіне шаққандағы биологиялық белсенділігі көрсетілуі тиіс. Мүмкіндігінше, салмақ бірлігіне биологиялық белсенділігі көрсетілуі тиіс.
      3.2.Р.2. Фармацевтикалық әзірлеу:

      Бұл бөлімде:

дәрілік түрі,

құрамы,

контейнерді қаптау/тығындау жүйесі,

микробиологиялық сипаттамалары;

тікелей пайдалануға жарамды ақырғы дәрілік түрін дайындау бойынша нұсқаулары өтініш берушінің тіркеу дерекнамасында көрсетілген жоспарлы қолдануға сәйкес келетінін дәлелдеу мақсатында жүргізілген әзірлеу жөніндегі зерттеулер туралы ақпарат бар.

      Осы бөлімде сипатталған зерттеулердің спецификацияға сай жүргізілген дағдылы бақылау сынақтарынан ерекшеленеді. Дәрілік препарат құрамының сыни параметрлерін және серияларының шығарылуына, әсеріне және сапасына ықпал етуі мүмкін үдеріс сипаттамасын анықтау және сипаттау қажет. Қажет болғанда, қосымша растау деректері ұсынылғанда тіркеу дерекнамасы материалдарының 4 Модуль «Клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулер туралы есептер» және 5 Модуль «Клиникалық зерттеулер (сынақтар) туралы есептер» тармақтарына сүйену қажет:

      в) ұсынылған енгізу жолы мен енгізу тәсілін ескерумен дәрілік препаратты әзірлеу сипаттамасын ұсыну қажет;

      е) өндірістік үдерісті таңдау және оңтайландыру туралы, сондай-ақ клиникалық сынақтар фазаларында іске қосылған сериялар дайындауда пайдаланылған өндірістік үдеріс пен дәрілік препаратты өндірудің жоспарлы сериялық үдерісі арасындағы қайшылықтар (айырмашылықтар) туралы ақпарат ұсыну қажет;

      ж) контейнердің және дәрілік препаратты сақтау, тасымалдау және қолдану үшін пайдаланылатын тығындау жүйесінің жарамдылығын негіздеу қажет. Бұл ретте дәрілік препарат пен контейнер материалы арасындағы әлеуетті өзара әрекеттесу сипаттамасы талап етілуі мүмкін;
      з) стерильді емес те, стерильді де дәрілік заттар үшін дәрілік түрдің микробиологиялық қасиеттерін ҚР Мемлекеттік фармакопеясы талаптарына сәйкес ұсыну және құжаттау қажет;
      и) еріткішті(терді) немесе дозаторды қолдану бойынша таңбалануында болатын тиісті қосымша ақпаратты растау мақсатында қолданар алдында сұйылтуға арналған еріткішпен(термен) немесе дозатормен дәрілік препараттың үйлесімділігін негіздеу қажет.
      3.2.Р.3. Дәрілік препаратты өндіру үдерісі:

      а) дәрілік препаратты мемлекеттік тіркеу туралы өтініште көрсетілген өндіріс тәсілінің сипаттамасы орындалатын операциялардың сипаттамасына талапқа сай қысқаша түйіндеме ұсынылатындай үлгіде мазмұндалады.

а) қосымша заттарды өндіру үшін пайдаланылатын барлық бастапқы материалдар тізбесі олардың әрбірінің үдерістің қандай сатысында қолданылатыны көрсетумен ұсынылу керек. Осы бастапқы материалдардың сапасы және бақылауы туралы ақпарат, сонымен қатар материалдардың оларды болжамды қолдану тұрғысындағы стандарттарға сәйкес келетінін айғақтайтын ақпарат ұсынылуы қажет.

Барлық жағдайларда бояғыштар ҚР Мемлекеттік фармакопеясының тиісті баптарының (могорафияларының) және Кедендік Одақтың «Тағам қоспалары, хош иістендіргіштер мен технологиялық қосымша заттар қауіпсіздігіне қойылатын талаптар» Техникалық регламентінің (ТС КО 029/2012) талаптарын қанағаттандыруы тиіс, бұдан бөлек бояғыштар Қазақстан Республикасы заңнамасында белгіленген тазалық критерийлеріне сәйкес келуі тиіс.

      б) әр қосымша зат үшін спецификациялар және олардың негіздемесі ұсынылуы тиіс. Сапаны бақылау үшін пайдаланылатын талдамалық әдістемелерді сипаттау және тиісті үлгіде валидациялау қажет;

    Дәрілік препаратта алғаш пайдаланылған немесе жаңа енгізу жолымен қолданылатын қосымша заттар үшін қауіпсіздік бойынша расталған клиникаға дейінгі және клиникалық деректерге сілтеме көрсетумен өндірістің, қасиеттерінің және бақылануының толық сипаттамасын ұсыну қажет.

     Жаңа қосымша зат туралы ақпаратты жоғарыда сипатталған форматқа сәйкес құрылған бөлек құжат түрінде ұсынуға болады.

      3.2.Р.5. Дәрілік препараттың сапасын бақылау.

      Дәрілік препараттың сапасын бақылау мақсатында дәрілік препараттың сериясы ретінде бір шикізат мөлшерінен өндірілген және технологиялық операциялардың және/немесе стерилизацияның бірдей бірізділігіне ұшыраған дәрілік түрдің барлық бірліктері немесе үздіксіз өндірістік үдеріс жағдайында белгілі бір уақыт аралығында өндірілген дайын өнімнің барлық бірліктері жатады.
      Оның өндірілу күнінде дайын дәрілік препараттағы белсенді фармацевтикалық субстанция құрамының ең жоғарғы рұқсатты ауытқуы, тиісті үлгіде негізделген жағдайларды қоспағанда, ± 5% аспауы тиіс.
      Таңдау, талдау әдістері мен валидациясының негіздемесімен, спецификациялар (шығарылу тұсында және тұрақтылыққа жүргізілген сынақтар негізіндегі жарамдылық мерзімі кезінде) туралы толығырақ ақпарат ұсыну қажет.
      3.2.Р.6. Стандартты үлгілер және материалдар:

      Егер олар туралы белсенді затқа қатысты бөлімде көрсетілмесе, дәрілік препаратты бақылау кезінде пайдаланылатын стандартты материалдар мен стандартты үлгілерді анықтау және толық сипаттау қажет.

Контейнер мен тығындау жүйесінің сипаттамасын, бастапқы қаптаманың әрбір компоненті өндірілген материалдарды қоса, сонымен қатар олардың спецификацияларын ұсыну қажет. Спецификацияларға бақылау сипаттамасы мен әдістері кіруі тиіс. Қажет болса, фармакопеялық емес әдістер (олардың валидациясын қоса) туралы ақпарат ұсынылуы тиіс.

      а) жүргізілген зерттеу түрлері туралы қысқаша түйіндеме, пайдаланылған жоспарлар (бағдарламалар) және зерттеулер кезінде алынған нәтижелер ұсынылу қажет;

      в) тіркеуден кейінгі кезеңде тұрақтылықты зерттеу жоспарын (бағдарламасын) және тұрақтылыққа қатысты өтініш берушінің міндеттемесін ұсыну қажет.

3.2.А. Толықтырулар.

3.2.А.1. Өндірістік орын-жайлар мен жабдықтар.

3.2.А.2. Бөгде агенттерге қатысты қауіпсіздікті бағалау.

3.2.А.3. Жаңа қосымша заттар.

3.2.R.1. Өндірістік бөлік дерекнамасы.

3.2.R.2. Валидацияның мастер-файлы.

3.2.R.3. Дәрілік препараттың сапасы жөніндегі соңғы шолу

3.2.R.4. Сапасы жөніндегі нұсқаулық немесе Зертханалық нұсқаулық.

3.2.R.5. Өндірушінің сапасын бақылау зертханасы орындайтын талдамалық әдістемелер тізімі.

4. 4-Модульде келтірілген тіркеу дерекнамасы құжаттарына қойылатын талаптар: «Клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулер туралы есептер»

4.1. 4-Модульдің мазмұны

4.2.Зерттеулер туралы есептер

          а) дәрілік препараттың әлеуетті уыттылығы және адамда қолданылғанда ұсынылған жағдайларда байқалған жағымсыз уытты реакциялар; тиісті патологиялық жағдайлардың ескерілуімен, олардың бағасы берілуі тиіс;

      б) сандық және сапалық көрсеткіштер бойынша, ұсынылған клиникалық қолдануға қатысты дәрілік препараттың фармакологиялық қасиеттері. Барлық нәтижелер сенімді және жалпы қолданыста болуы тиіс. Тәжірибелік зерттеулерді жоспарлау және алынған деректерді бағалау кезінде нәтижелердің математикалық және статистикалық өңдеу әдістерін пайдалану қажет.