Дәрілік заттарға, медициналық

      Бұдан басқа, тіркеу дерекнамасында дәрілік препараттың емдік және токсикологиялық қуаты туралы ақпарат ұсынылу қажет.
      Иммунологиялық дәрілік препараттар және адам қаны мен плазмасынан алынатын дәрілік препараттар сияқты биологиялық дәрілік препараттар үшін нақты дәрілік препаратқа қойылатын осы модуль талаптарына кейбір дағдылану қажет болуы мүмкін, сондықтан өтініш беруші пайдаланылған зерттеу бағдарламасына негіздеме ұсынуы тиіс.
      Зерттеу бағдарламасы бойынша тіркеу дерекнамасында мыналарды ескеру қажет:

      дәрілік препаратты қайта енгізу талап етілетін барлық зерттеулер антиденелер түзілуінің көтермелену және антиденелердің организмге ықпал ету мүмкіндігін ескерумен жоспарлануы тиіс;

    Егер қосымша зат фармацевтикалық тәжірибеде алғаш пайдаланылған болса, оның токсикологиялық және фармакокинетикалық зерттеулерін жүргізу қажет.

   Егер дәрілік препараттың сақталу кезінде оның елеулі ыдырау ықтималдығы болса, ыдырау өнімдеріне токсикологиялық зерттеу жүргізу мәселесін қарастыру қажет.

4.2.1. Фармакология:

      Фармакологиялық зерттеу бойынша тіркеу дерекнамасында екі түрлі аспектіні cипаттау қажет:

      біріншіден, емдік қолдануға ұсынылған дәрілік препараттың фармакодинамикалық белсенділігі тиісті үлгіде зерттелген және сипатталған болуы тиіс. Мүмкіндігінше, әрі in vivo, әрі in vitro зерттеулерінің мойындалған және валидацияланған әдістемелері пайдаланылуы тиіс. Жаңа тәжірибелік әдістемелер сипаттамасы олардың жаңадан өндірілуін қамтамасыз ету үшін толық жеткілікті болуы тиіс. Нәтижелерді сандық көрсеткіштер бойынша, мысалы, доза-әсер және/немесе уақыт-әсер қисықтарымен және т.б. ұсыну керек. Нәтижелер емдік әсері ұқсас зат немесе заттарды сипаттайтын деректермен салыстырылуы тиіс. Салыстырмалы зерттеулердің болмауы негізделген болуы тиіс;

Фармакокинетикалық зерттеулер бойынша тіркеу дерекнамасының құжаттарына белсенді затпен және оның организмдегі метаболиттерімен болатын барлық үдерістерді талдау кіреді және осы заттардың сіңуін, таралуын, биоөзгерісі мен шығарылуын зерттеуді қамтиды.

     4.2.3. Токсикология:

4.2.3.1. Бір рет енгізгендегі уыттылығы

      Бір рет енгізу кезіндегі уыттылығын зерттеу бойынша тіркеу дерекнамасының құжаттарында дәрілік препарат құрамында дайын дәрілік препараттағы сияқты пропорцияларды және физика-химиялық жағдайда болатын белсенді затты немесе заттарды бір рет енгізу салдарынан болуы мүмкін уыттану көріністерінің сапалық және сандық талдауы қамтылады;

      Қайталап (көп рет) енгізу кезіндегі уыттануды зерттеу бойынша тіркеу дерекнамасының құжаттары белсенді затты немесе белсенді заттар біріктірілімін көп рет енгізу нәтижесінде туындаған кез келген физиологиялық және/немесе патологоанатомиялық өзгерістерді анықтауға және осы өзгерістердің қалай дозаға байланысты болатынын анықтауға бағытталуы тиіс.

    Тіркеу дерекнамасында 2-4 аптаға созылатын қысқа мерзімді және ұзақ мерзімді екі зерттеуден ақпарат келтірген дұрыс. Соңғысының ұзақтығы дәрілік препаратты клиникалық қолдану ұзақтығына байланысты. Оның мақсаты клиникалық сынақтар жүргізілгенде ескерілуі тиіс әлеуетті жағымсыз реакцияларды тәжірибе жүзінде анықтау және сипаттау болып табылады;
      4.2.3.3. Гендік уыттылығы.

      Тіркеу дерекнамасында мутагенді және кластогенді қуат туралы ақпарат келтіріледі, оның мақсаты жекелеген организмнің генетикалық материалында немесе жасушаларда белсенді зат туындататын бұзылуларды анықтау болып табылады. Мутагенді заттар адам денсаулығына қауіпті, өйткені мутаген әсері жыныстық жасушаларда, сондай-ақ соматикалық жасушаларда мутациялар мен тұқым қуалайтын бұзылуларды туындатады, бұл қатерлі жаңа түзілімдердің дамуына әкелуі мүмкін. Бұл зерттеулер барлық жаңа белсенді заттар үшін міндетті болып табылады;

      Тіркеу дерекнамасында канцерогенді қуатқа әдетте жүргізілетін зерттеулерге қатысты ақпарат беріледі, егер:

      4.2.3.5 Репродуктивтік және онтогенетикалық уыттану

      Тіркеу дерекнамасында тиісті сынақтар арқылы жүзеге асырылатын ерлер мен әйелдердегі репродуктивтік функцияның болжамды бұзылуларын, сондай-ақ ұрпаққа теріс ықпал етуін зерттеуге қатысты ақпарат беріледі. Оларда жыныстық жетілген еркек пен ұрғашының репродуктивтік функциясына ықпалын зерттеу, ұрықтанудан жыныстық жетілуге дейінгі дамудың барлық сатыларында тұқымға уытты және тератогенді ықпал етуін, сондай-ақ зерттелетін дәрілік препарат буаз ұрғашыларды емдеуге қолданылған кездегі жасырын әсерлерін зерттеу қамтылады.
      Осыған ұқсас зерттеулердің тіркеу дерекнамасында болмауы тиісті үлгіде негізделуі тиіс.

Дәрілік препараттың қолданылуына байланысты қосымша зерттеу жүргізу қажет болуы мүмкін (ұрпақтың дамуына әсері), онда дәрілік препаратты жыныстық жетілмеген жануарларға енгізу негізделген.      

      Клиникаға дейінгі зерттеулер бойынша тіркеу дерекнамасында эмбриоуыттылық зерттеуіне қатысты ақпарат болуы тиіс, әдетте, олар сүт қоректілердің екі түріне жүргізіледі, біреуі кеміргіштер болып табылады. Перинатальді және постнатальді уыттылық зерттеулері, кем дегенде, жануарлардың бір түріне жүргізілуі тиіс. Егер белсенді заттың жануарлардың белгілі бір түріне тән метаболизмі адамдағы метаболизміне ұқсас болса, зерттеулер жүргізілгенде тап осы түрін пайдалану мақсатқа сай келеді. Сондай-ақ, түрлердің біреуі қайталап (көп рет) енгізу кезіндегі уыттануға зерттеу жүргізілгенде пайдаланылған түр болғаны дұрыс;
      Зерттеу дизайнын белгілегенде өтініш берілген сәттегі ғылыми білімдер деңгейі есепке алынуы тиіс.

  4.2.3.6. Жергілікті көтерімділігі

      Клиникаға дейінгі зерттеулер бойынша тіркеу дерекнамасының құжаттарында дәрілік препараттың (белсенді және қосымша заттардың) оны клиникада қолдануға енгізу нәтижесінде дәрілік препаратпен жанасып кететін бөліктердегі организм тіндеріне жергілікті әсер етуін анықтау мен зерттеуді мақсат ететін жергілікті көтерімділігі туралы ақпарат болуы тиіс.
      Зерттеу стратегиясы енгізудің кез келген механикалық ықпалын немесе дәрілік заттың физика-химиялық қасиеттерінен болатын әсерін уытты немесе фармакодинамикалық әсерінен ажыратуға бағытталуы тиіс.
      Тіркеу дерекнамасында жергілікті көтерімділік зерттеуінің адамда қолдану үшін даярланған дәрілік препаратты пайдаланумен жүзеге асырылғаны дәлелденуі тиіс, зерттеу кезінде бақылау тобының жануарларына зерттелетін дәрілік затты және/немесе қосымша затты енгізуге арналған толтырғыш/еріткіш енгізіледі. Қажет болса, бақылануы оң топтың немесе салыстырылатын заттың қосымша қосылғаны туралы ақпарат ұсыну керек.
      Жергілікті көтерімділікті зерттеу дизайны туралы ақпарат (жануарлар түрлерін таңдау, ұзақтығы, жиілігі, енгізу тәсілі, дозалары) зерттеудің мақсаты мен дәрілік препаратты клиникада қолданудың ұсынылатын шарттарын мазмұндауы тиіс. Қажет болса, жергілікті зақымданулардың қайтымдылығына жүргізілген зерттеулер туралы ақпарат беріледі.
      Жануарларға жүргізілген зерттеулер жөніндегі ақпаратты, егер зерттеу нәтижелерінің салыстырмалы сапасы болса және пайда/қауіп арқатынасын анықтауға мүмкіндік берсе, валидацияланған in vitro әдістері пайдаланылған сынақ деректерімен алмастыруға болады.
      Жергілікті қолданылатын химиялық заттар үшін (мысалы, дермальді, ректальді, қынаптық) кем дегенде бір тест-жүйені пайдаланумен олардың сенсибилизациялаушы қуаты бағалануы тиіс (теңіз шошқаларына немесе жергілікті лимфа түйіндеріне жүргізілген зерттеу).
      5. 5-Модульде келтірілген тіркеу дерекнамасының құжаттарына қойылатын талаптар: Клиникалық сынақтар туралы есептер.

5.1. 5-Модульдің мазмұны.

      5.2. Кесте түріндегі барлық клиникалық зерттеулердің (сынақтардың) тізбесі:

      Тіркеу дерекнамасында мынадай ақпараттың болуына ерекше назар аудару қажет.

      а) препараттың тіркеу шарттарын қанағаттандыратын-қанағаттандырмайтынына қатысты ғылыми тұрғыдан жеткілікті түрде негізделген және дұрыс шешімдер қалыптастыруға мүмкіндік беруі тиіс клиникалық ақпарат. Ұсынуға жағымды, жағымсыз/теріс барлық клиникалық сынақтар нәтижелері жататыны маңызды талап болып табылады;
      б) клиникалық сынақтың алдында үнемі жануарларда жүргізілген тиісті фармакологиялық және токсикологиялық зерттеулер болуы тиіс, олар жөніндегі ақпарат тіркеу деректері материалдарының 4 модулінде берілген. Зерттеуші фармакологиялық және токсикологиялық зерттеулер нәтижелері бойынша жасалған қорытындылармен танысып шығуы тиіс, сондықтан да өтініш беруші оған ең болмаса зерттеуші кітапшасын ұсынуы тиіс, оған химиялық, фармакологиялық және биологиялық деректер, жануарларда жүргізілген тиісті токсикологиялық, фармакокинетикалық және фармакодинамикалық зерттеулер, сондай-ақ жоспарлы зерттеу сипатын, ауқымын және ұзақтығын негіздейтін талапқа сай деректер ұсынатын алдыңғы клиникалық сынақтар нәтижелерін қамтитын клиникалық сынақтардың басталу күніне дейін белгілі бүкіл тиісті ақпарат кіруі тиіс; фармакологиялық және токсикологиялық зерттеулер туралы толық есептер талап етілуіне қарай ұсынылуы тиіс. Зерттеу басталғанша жұқпа қоздырғыштарының таралуы мүмкін екеніне орай, адам және жануар тектес материалдарға қатысты қауіпсіздікті қамтамасыз ету бойынша қолда бар барлық құралдар іске қосылуы тиіс;
      с) өтініш берушілер (тіркеу куәлігінің ұстаушылары) стационарлық/ амбулаторлық науқастардың (пациенттердің) медициналық карталарын қоспағанда, клиникалық зерттеудің негізгі құжаттамасының (соның ішінде жеке тіркеу карталары):

зерттеу аяқталғаннан немесе тоқтатылғаннан кейін, кем дегенде, он бес жыл бойы немесе зерттелген дәрілік препараттың клиникада әзірленуі формальді тоқтатылғаннан кейін,

кем дегенде, екі жыл бойы алынған нәтижелер иелерінде сақталуын қамтамасыз етуі тиіс.

Стационарлық/ амбулаторлық науқастардың (пациенттердің) медициналық карталары талапқа сай жағдайларда және қолданыстағы заңнамада қарастырылған мерзім ішінде және клиника, институт немесе жеке тәжірибеден өту мекемесі рұқсат еткен ең көп уақыт кезеңіне сәйкес сақталуы тиіс. Егер мұны тиісті регламенттеуші қағидалар талап етсе немесе зерттеу демеушісімен келісім бойынша құжаттарды өте ұзақ уақыт бойы сақтауға болады. Клиника, институт немесе жеке тәжірибеден өту мекемесін құжатты одан әрі сақтау қажеттілігі жоқ екені жөнінде хабарландыру зерттеу демеушісінің міндеті болып табылады. Зерттеу демеушісі немесе деректердің басқа меншіктеуші/иесі дәрілік препараттың сатылымға рұқсаты бар бүкіл кезеңі бойына зерттеулерге қатысты болатын басқа құжаттаманың бәрін сақтауы тиіс. Бұл құжаттамада қамтылады: оны өткізу, ұйымдастыру/басқару шарттарымен бірге зерттеу негіздемесі, мақсаттары, статистикалық дизайны мен әдістемесі баяндалатын хаттама, стандартты пайдаланылған зерттелетін дәрілік зат/салыстыру препараты және/немесе плацебо туралы толық ақпарат; стандартты операциялық шаралар; хаттама мен емшаралар бойынша барлық жазбаша пікірлер; зерттеуші кітапшасы; әр зерттеу субъектісі бойынша жеке тіркеу формасы; қорытынды есеп; егер ол бар болса, аудит өткізілуі туралы сертификат. Қорытынды есеп дәрілік заттың тіркеу куәлігінің әрекеті аяқталғаннан кейін бес жыл бойы зерттеу демеушісінде немесе тіркеу куәлігінің кейінгі ұстаушысында сақталуы тиіс. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы құжаттаманы тиісті клиникалық тәжірибе қағидаларымен сәйкес мұрағаттандыру және толық басшылық/нұсқаулар ендіру тұрғысынан қосымша шаралар қабылдауы тиіс. Қолда бар деректерге қатысты меншік құқығының кез келген өзгерісі жөніндегі ақпарат сәйкесті рәсімделген болуы тиіс; барлық деректер мен құжаттар тиісті уәкілетті органдардың талап етуімен ұсынылуы тиіс.

      аудит өткізілуі туралы сертификат (егер ол өткізілсе);

      әр зерттеуші өзінің аты-жөнін, тұрғылықты мекенін, жұмыс орнын, атқаратын лауазымын, біліктілік деректерін және клиникалық зерттеулер жүргізу кезіндегі міндеттерін хабарлауы тиіс;

      Тіркеу дерекнамасында дәрілік препарат қолданылатын әдеттегі жағдайларда оның қауіпсіздігі жөніндегі тәжірибелік дәлелдемелер негізіндегі зерттеушінің ойы, оның көтерімділігі, тиімділігі, қолданылу көрсетілімдері мен қарсы көрсетілімдеріне, дозалауына, емнің ұзақтығына қатысты, сондай-ақ емдеу кезінде және артық дозаланудың клиникалық симптомдары білінгенде қабылдау қажет айрықша сақтану шаралары бойынша қандай да бір пайдалы ақпарат жариялануы тиіс. Тіркеу дерекнамасында берілетін көп орталықтық зерттеу нәтижелері туралы есепте жауапты зерттеуші өз қорытындыларында көп орталықтық зерттеу кезінде зерттелетін дәрілік препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігі туралы пікірін білдіруі тиіс;

ж) әр зерттеу түрі бойынша клиникалық бақылау ем алған емделушілердің саны мен жынысының; зерттелушілер мен бақылау топтарындағы пациенттердің жасы бойынша таңдалуы мен бөлінуінің; зерттеуден мерзімінен бұрын шығарылған пациенттер санының және оның орын алу себептерінің көрсетілуімен жинақталуы тиіс; егер бақыланатын зерттеулер жоғарыда көрсетілген жағдайларда жүргізілсе, бақылау тобының қатысушыларымен не болғаны (ем алмаған, ем алған, әсері белгілі басқа дәрілік затты алған, дәрілік заттар қолданусыз емнің басқа түрін алған);
      байқалған жағымсыз реакциялар жиілігі;
      жоғары қауіп тобына кіретін пациенттерге, мысалы, егде жастағы адамдар, балалар, жүкті немесе бала туу жасындағы әйелдер немесе физиологиялық немесе патологиялық жай-күйі ерекше көңіл бөлуді қажет ететін науқастарға қатысты толық мәліметтер;
      тиімділігі мен алынған нәтижелерді бағалау параметрлері немесе критерийлері;
      егер ол зерттеу дизайнында талап етілсе, нәтижелердің статистикалық бағасы және пайдаланылған ауыспалы факторлар көрсетілу керек.
      з) тіркеу дерекнамасында зерттеушілерді бақылау бойынша: пациенттердегі дағдыланудың, тәуелденудің немесе дәрілік препаратты тоқтату кезінде туындайтын қиындықтардың кез келген белгілері; өзге дәрілік препараттармен бір мезгілде енгізу кезінде орын алған кез келген өзара әрекеттесулер; кейбір пациенттерді зерттеуден шығару қажеттілігін айқындайтын критерийлер; зерттеу кезіндегі немесе кейінгі бақылау кезеңіндегі фатальді жағдайлар жөніндегі ақпарат жариялануы тиіс.
      и) белсенді заттардың жаңа біріктірілімі туралы ақпарат жаңа дәрілік препарат жөніндегі деректермен сәйкес болуы тиіс және онда біріктірілім қауіпсіздігі мен тиімділігінің негіздемесі қамтылу қажет.
     к) тіркеу дерекнамасында жоғарыда аталған деректер толық немесе ішінара болмаған жағдайда себептеріне түсіндірмелер ұсыну қажет. Егер клиникалық зерттеулер жүргізілгенде күтілмеген нәтижелер алынса, клиникаға дейін токсикологиялық және фармакологиялық зерттеу жүргізу және алынған нәтижелерге шолу жасау қажет.

Л) егер дәрілік препарат ұзақ уақыт қолдануға арналса, тіркеу дерекнамасында дәрілік препаратты көп рет қолдану нәтижесіндегі фармакологиялық әсердің кез келген өзгерісінің сипаттамасын ұсыну қажет, сондай-ақ ұзақ уақыт қолданылатын дозаларын таңдауды негіздеу қажет.

      5.3. Клиникалық сынақтар туралы есептер.

      5.3.1. Биофармацевтикалық зерттеулер туралы есептер.

      Тіркеу дерекнамасында биожетімділігін, салыстырмалы биожетімділігін, биобаламалылығын, in vitro - in vivo өзара байланысын зерттеу есептері мен биоталдамалық және талдамалық әдістемелер сипаттамасын ұсыну қажет. Бұдан басқа, дәрілік заттардың биобаламалылығын көрсету қажет болса, олардың биожетімділігін бағалау туралы ақпарат берілуі тиіс.

     Тіркеу дерекнамасында биовейвер рәсімі қолданылған жағдайда in vitro зерттеулерін жүргізу есебін ұсыну қажет. Биобаламалылылық зерттеулерін жүргізу және бағалау немесе оның жүргізілмеуіне негіздеме ұсынылуы тиіс.

      5.3.2. Адамның биоматериалдарын пайдалана отырып фармакокинетика зерттеулері туралы есептер.

Адамнан алынған биоматериалдарға ақуыздар, жасушалар, тіндер және олармен байланысты белсенді заттардың фармакокинетикалық қасиеттерін бағалауға арналған in vitro немесе in vivo зерттеулері жүргізілгенде пайдаланылатын материалдар жатады. Тіркеу дерекнамасында плазма ақуыздарымен байланысуын, бауырдағы метаболизмін және белсенді заттың өзара әрекеттесуін зерттеу, сондай-ақ адам текті басқа да биоматериалдар пайдаланылатын зерттеу есептері ұсынылу қажет.

      5.3.4. Адамда жүргізілген фармакодинамикалық зерттеулер туралы есептер:

Ақпарат зерттелетін дәрілік препарат плацебомен және (немесе) емдік тиімділігі танымал белгілі дәрілік затпен салыстырылатын, мүмкіндігінше, бақыланатын клиникалық зерттеулермен рандомизациялануы тиіс клиникалық зерттеулер жүргізілуімен ұсынылуы тиіс, кез келген басқа зерттеу дизайнының пайдаланылуын негіздеу қажет. Бақылау топтарын емдеу туралы ақпарат әрбір нақты жағдайда әртүрлі және этикалық нормаларға және ем саласына байланысты болады, сондықтан жекелеген жағдайларда жаңа дәрілік зат тиімділігінің, плацебо әсеріне қарағанда, емдік тиімділігі танымал белгілі дәрілік препарат тиімділігімен салыстырылатын ақпаратты келтіруге болады.