Жоба фармакологиялық және дәрілік
жүктеу 2,02 Mb.
|
|
Вариациялылығы жоғары дәрілік препараттар Егер фармакокинетикалық параметрдің ішкі жеке вариациясы 30 % артса, мұндай вариациялылығы жоғары дәрілік препараттар болып есептеледі. Егер өтініш беруші дәрілік препарат сіңірілу жылдамдығы және (немесе) деңгейі бойынша жоғары вариациялыққа ие болады деп есептесе, қайта тоғыспалы дизайндық зерттеулерді жүргізу ұсынылады. вариациялылығы жоғары дәрілік препараттар Cmax үлкен айырмашылығы клиникалық маңызды емес болып есептеледі (қатаң клиникалық негіздемемен расталған), оның бағалауы кеңейтілген аралықтар негізінде іске асырылады. Бұл жағдайда Cmax үшін жарамдылық критерийі 69,84–143,19 % дейін кеңейтілуі мүмкін. Жарамдылық критерийін кеңейті мақсатында биоэквиваленттілікті зерттеу дизайны қайтадан болуы және онда референтті дәрілік препараттың Cmax вариациялылығы зерттеуде расымен 30 % асатынын растау қажет. тиіс. Өтініш беруші есептелген жеке ішкі вариациялылық нақты екенін, шығарылыммен шартталмағанын дәлелдеу қажет. Рұқсат етілген аралықты кеңейту мүмкіндігін алдын ала зерттеу хаттамасында ескерту қажет. Аралықты кеңейту деңгейін анықтау өлшенген орташа биоэквиваленттілік (scaled average bioequivalence) әдісін пайдаланумен [U, L] = exp [±ksWR] формуласына сәйкес биоэквиваленттілікті зерттеу нәтижелері бойынша алынған жеке ішкі вариациялылыққа негізделген, мұнда U – жарамдылық аралығының жоғарғы шегі, L – жарамдылық аралығының төменгі шегі, k – нормативтік константа, 0,760 және sWR қабылданған– салыстыру дәрілік препаратының Cmax жаңартылған логарифмдік мағыналарының жеке стандартты ауытқулары. жеке ішкі стандартты ауытқу принятая внутрииндивидуальное. Төменде көрсетілген кестеден сипатталған методология негізінде вариациялылықтың түрлі деңгейі жарамдылық аралықтарының шекараларына әсер ететіні көрініп тұр.
2 *𝐶(%) = 100√𝑠𝑊 − 1 Геометриялық орталардың қатынасы 80,00–125,00 % шегінде орналасуы тиіс. Вариациялық шектеріне қарамастан 80,00–125,00 % аралығымен шектелуі тиіс AUC таралмайтын жеке ішкі вариациялық негізде биожетімділіктің қабылданған шектерін кеңейтуі тиіс. Қайта дизайн кезінде зерттеудің 3- немесе 4- кезеңдік тоғыспалы сызбасын пайдаланады. in vitro еруінің салыстырмалы кинетика тесті Еру сынағының сипаттамасы ұқсастық факторын пайдалану бойынша негізгі талаптарды қоса, 1-қосымшасында қысқаша ұсынылған еріту сынағының сипаттамасы (жинақтылығы, f2-критерийі). Биоэквиваленттілік зерттеулеріне қосымша ретінде in vitro ерітудің салыстырмалы кинетикасының тесті. ЕСКТ нәтижелерін үш түрлі буферлік ортада (әдетте pH 1,2; 4,5 және 6,8 кезінде) және дәрілік препараттың шығарылатын сынақтарында пайдалану жататын ортада (сапаны бақылауға арналған орта), зерттелетін препарат сериялары және биоэквиваленттілік зерттеулерінде пайдаланылатын референтті препаратты ұсыну қажет. Кейбір дәрілік түрлерді зерттеу, мысалы, ауыз қуысында диспергирлейтін таблеткалар түрлі жағдайларда жүргізіледі. Зерттеу нәтижелері туралы есепті орта мағыналарды және жалпылаған статистиканы көрсетумен уақытты ерітілген сала үлестері түрінде ұсынған жөн. Зерттелетін дәрілік препараттың сапасын бақылау үшін ЕСКТ спецификацияның өзге негіздемелері болмаса, биоэквиваленттілігі референтті препаратқа расталған дәрілік препарат серияларының еріту саласының негізінде жасалуы тиіс (осы Қағидаларға 1-қосымша). Егер түрлі сериялармен жүргізілген ЕСКТ нәтижелері бұрынғы in vivo зерттеулерінде дәлеледенген биоэквивалентілікті растамаса, онда in vivo зерттеулерінің нәтижелеріне сүйенеді. Дегенмен мұндай айырмашылықтардың себептерін зерттеу және түсіндіру қажет. Дозалаудың биовейвер мақсатында ерітудің салыстырмалы клинетика тесті in vivo биоэквиваленттілігінің қосымша зерттеулерін жүргізуден бас тартудың негізділігін тиісті ЕСКТ растау қажет. Егер басқасы көрсетілмесе рН түрлі мағыналарында еруді зерттеу қажет (әдетте pH 1,2; 4,5 және 6,8 кезінде). Барлық ұсынылған сериялар үшін барлық жағдайларда биоэквиваленттілік зерттеулерінде пайдаланылған сериядан қосымша дозалау және доза арасындағы in vitro еру салаларының үйлесімділігін растау қажет (осы Қағидаларға 1-қосымша). Бірде-бір дозалауда толық ерітуге қол жеткізе алмайтын рН мағыналарында ЕСКТ жүргізу шарттарында дозалар арасында ерекшеленуі мүмкін. Дегенмен бұл дәрілік түр емес әсер ететін заттың қасиеттерімен шартталғанын растау үшін референтті препараттың тиісті дозасымен салыстыру жүргізу қажет. Бұдан басқа өтініш беруші бірдей дозала үшін салалардың үйлісімділігін растауға құқығы бар (мысалы, 5 мг дозалы екі таблетка және 10 мг дозалы бір таблетка арасындағы). Зерттеу туралы есеп Биоэквиваленттілік зерттеулері туралы есеп Биоэквиваленттілік туралы есепте оның хаттамасы, жүргізу және талдау туралы барлық қажетті мәліметтерден тұруы тиіс. Есеп Қазақстан Республикасының Тиісті клиникалық практика қағидаларға 4-қосымшасына сәйкес зерттеушімен жасалуы және қол қойылуы тиіс. Есептің құрылымы осы қағидаларға 4-қосымшаға сәйкес болуы тиіс. Онда сондай-ақ жауапты зерттеушінің атын және жұмыс орнын, сертификаты немесе аудит қорытындысын көрсету қажет (бар болса). Есепте референтті дәрілік препаратты таңдау осы Қағидалардың 4.1.2-бөліміне сәйкес екендігін растаудан тұруы тиіс. Негізінен оның саудалық атауын, дозасын, дәрілік түрін, серия нөмірін, өндірушіні, жарамдылық мерзімі және салыстыру препараты сатып алынған елді көрсету қажет. Зерттелетін препараттың атауы мен құрамын көрсету қажет. Серия көлемі мен нөмірін, өндірілген күнін және мүмкіндігінше зерттелетін препарат жарамдылық ерзімінің өту кезеңін көрсету қажет. Зерттеуде пайдаланылған зерттелетін препаратты және референтті препаратты талдау сертификаттары қосымша түрінде есепке қоса беріледі. Концентрациялар, фармакокинетикалық параметрлер және статистикалық талдаудың нәтижелері туралы мәліметтерді 4.1.8. «Деректерді ұсыну» бөлімімен қарастырылған клемде ұсыну қажет. Биоэквиваленттілік зерттеуінің нәтижелерін ұсынуға өзге талаптар тіркеу дерекнамасының құрамында Өтініш беруші зерттелетін препараттың сандық құрамы мен өндіріс технологиясы және тіркеуге берілген препараттың айырмашылығы жоқ екендігін растайтын қол қойылған ресми құжатты ұсынуы тиіс. Ерудің салыстырмалы салаларын қоса беру қажет (5.2 бөлімін қараңыз). Биоаналитикалық әдістің валидациясы туралы есепті жалпы техникалық әдіс форматында тіркеу дерекнамасының 5-модуліне қосу қажет. Сұраныс бойынша үлгілерді іріктеу, дәрідік препараттың концентрациясы, әр субъектінің әр кезеңдегі фармаокинетикалық мағыналары мен рандомизация сызбасы туралы деректерді қоса фармакокинетикалық және статистикалық талдауды өндіру үшін жеткілікті деректерді ұсыну қажет (мысалы, бөлек үтірлер немесе аралықтары бар деректермен электрондық мәтіндік файл түріндегі немесе Excel форматындағы файл). 5.4. Тіркеу дерекнамасына өзгерістер енгізу кезінде зерттеулер көлемі Биожетімділікке әсер ете алатын өндірістің бұрын мақұлданған құрамы немесе технологиясын өзгерткен кезде басқа негіздемелер келтірілмеген болса in vivo биоэквиваленттілік зерттеулері жүргізіледі. Кез-келген ұсынылған негіздеме, мысалы осы Қағидаларға 3-қосымшада немесе in vitro/in vivo (IVIV) жарамды корреляциясын (А деңгейі) белгіленген кезде көрсетілген жалпы қағидаларға негізделеді. Егер өзгертілген дәрілік препараттың биожетімділігі бұрын зерттелген және in vivo функционалдық сипаттары мен in vitro еріту кинетикасының арасындағы жарамды корреляциясы (А деңгейі) белгіленген болса, онда in vitro еріту саласының үйлесімділігі кезінде жаңа және корреляцияны белгілеу үшін пайдаланылған сол сынақ шартында бұрын мақұлданған препарат онда биоэквиваленттілік зерттеуді жүргізудің қажеті жоқ (осы Қағидаларға 1-қосымша). Өндірілген препараттар (мысалы, түпнұсқалық, гибридті және т.б.) болып табылатын препараттардың тіркеу дерекнамасына өзгерістер енгізген кезде биоэквиваленттік зерттеулерін және референтті препарат ретінде ЕСКТ жүргізуге құрамы, өндіріс орны, қаптамасы және т.б. бұрынғы мақұлданған дәрілік препарат болып табылады. Салыстыру препараты (компаратор) ретінде биоэквиваленттілік зерттеулері үшін генерлік және гибридті препараттың тіркеу дерекнамасына өзгерістер енгізген кезде нарықта бар референтті препараттардың сериясын пайдаланады. Егер дәрілік препарат нарықта болмаса, онда салыстыруды тиісті негіздемені ұсынумен (өндірілген немесе гибридті препарат) бұрын мақұлданған құраммен іске асыруға жол беріледі. Биоэквиваленттілікті зерттеуді талап етпейтін өзгерістер кезінде Қазақстан Республикасының жарияланған өзге нормативтік құжаттарында болатын ұсынымдар мен талаптарды басшылыққа алған жөн. Фармакокинетикалық параметрлердің шартты белгіленуі Ae(0–t) қабылдау сәтінен бастап t уақытына дейін жиналған несептегі өзгермеген әсер ететін ззаттың жалпы құрамы AUC(0–t) препаратты қабылдау сәтінен бастап уақытша t нүктесінде соңғы анықталатын концентрациясына дейін «плазмалық концентрация - уақыт» қисынындағы алаң AUC(0–∞) препаратты қабылдау сәтінен бастап мәңгілікке дейін «плазмалық концентрация - уақыт» қисынындағы алаң AUC(0–τ) дозалау аралығындағы тепе-тең AUC AUC(0–72 сағ) препаратты қабылдау сәтінен бастап 72 сағатқа дейін «плазмалық концентрация - уақыт» қисынындағы алаң Cmax ең жоғарғы плазмалық концентрация Cmax,ss тепе-тең ең жоғарғы плазмалық концентрация Қалдықты 𝐴𝐶(0−∞)−𝐴𝐶(0−𝑡) экстраполяциялық алаң 𝐴𝐶(0−∞) Rmax несеппен шығарылудың ең жоғарғы жылдамдығы tmax Cmax қол жеткізу уақыты tmax,ss Cmax,ss қол жеткізу уақыты t½ плазмадан жартылай шығарылу кезеңі kel ДПЖС (дәрілік препараттың жалпы сипаттамасы) терминальді элиминациясы жылдамдығының константасы Қазақстан Республикасындағы өндірілген дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеу жүргізу қағидаларына 1-қосымша Ерудің салыстырмалы кинетикасының және еріту саласы үйлесімділігінің тест 4. Биоквиваленттілікпен өзара байланысындағы ЕСКТ жалпы аспектілері Дәрілік препаратты өңдеу кезінде ЕСКТ биожетімділікке әсер ете алатын және түйін әсер ететін препараттың қасиеттерін белгілеудің аспабы болып қызмет етеді. Препарат құрамы мен өндірістік үдерісті өңдеуді аяқтағаннан кейін сериялардың біртектілігін де негігі клиникалыө зерттеулерде пайдаланылған серитялармен еріту салаларының үйлесімділігін қамтамасыз ету үшін ЕСКТ масштабтау сапасын бақылау және өнеркәсіптік сериялары үшін пайдаланады. Бұдан басқа, ЕСКТ кейбір жағдайларында биоэквиваленттіліктің ауысымдары ретінде қызмет етуі мүмкін. Соған байланысты ЕСКТ түрлі себептері болуы мүмкін: Дәрілік препараттың сапасын сараптау кезінде: сапаны бақылау бойынша спецификацияны негіздеу үшін биожетімділіктің (биоэквиваленттіліктің) зерттеулерінде және негізгі (түйін) клиникалық зерттеулерде пайдаланылған сериялардың сипаттамасын алу үшін; өндірістің біртектілігін растару мақсатында сапаны бақылау аспабы ретінде; биожетімділіктің (биоэквиваленттіліктің) зерттеулерінде және негізгі (түйін) клиникалық зерттеулерде пайдаланылған салыстыру препаратының сипаттамаларын алу үшін.
Биоэквиваленттілік зерттеулерін алмастыру ретінде: әсер ететін зат және референтті дәрілік препарат (биовейверлер, мысалы, өзгерістер енгізген, дәрілік препаратты және өндірілген дәрілік препараттарды өңдеу барысында құрамын өзгерткен кезде 4.2-бөлімін және 3-қосымшаны қараңыз) құрамының ұқсастығын растау (белгілі бір жағдайларда) үшін; in vivo зерттеулерінде пайдалану үшін тиісті серияларды таңдауға негізделетін препараттар (зерттелетін және салыстыру препараты) сериясының біртектілігін белгілеу үшін.
Ерітудің толыққанды салаларын алу үшін сынамаларды іріктеу арасындағы аралықтар жиі болуы тиіс (әр 15 минуттан сирек емес). Еру саласы өзгеруінің ең жоғарғы кезеңінде сынамаларды іріктеуді одан да жиірек іске асыру ұсынылады. Тез еритін дәрілік препараттардың толық еруі 30 минут созылатын ерудің дұрыс саласын құру үшін сынамаларды іріктеуді әр 5 немесе 10 минут сайын іске асыру қажет. Егер әрекет ететін зат жақсы еритін болса, , егер оған қоса бұл дәрілік түр рН физиологиялық мағыналарында тез еритін болса, ал қосалқы заттар биожетімділікке әсер етпейтін болса биожетімділікпен қиындық тумайды деп болжауға болады. Және керісінше әсер ететін зат шектеулі еритін немесе аз еритін болса, сіңірілу жылдамдығын шектейтінн фактор дәрілік түрдің еритіндігі болуы мүмкін. Егер қосалқы заттар шығарылуына және одан әрі әсер ететін заттың еруіне әсер етсе ұқсас жағдай пайда болды. Мұндай жағдайларда сынамаларды іріктеудің тиісті сызбасымен түрлі шарттарда ЕСКТ жүргізу қажет. 5 Еру салаларының салыстырылуы ЕСКТ нәтижелері және оларға негізделген қорытындылар (мысалы, биовейвердің негіздемесі) егер еру саласын сипаттау уақытша нүктенің жеткілікті мөлшеріне негізделсе дұрыс болып мойындалады. Жоғарыда 1-бөлімде мазмұндалған талаптарға қосымша жылдам шығарылумен дәрілік түрлерге қатысты асқазанның босатылуына дейін толық еру болған болмағандығын анықтау үшін уақытша нүктеде «15 минут» салыстыру жүргізу қажет. Егер 15 минут ішінде дәрілік препараттың 85 % астамы еріген болса, еру салалары деректерді әрі қарай математикалық өңдеусіз салыстырмалы болып мойындалады. Егер дәрілік препараттың 85 % 15 минут ішінде емес 30 минут ішінде еріген болса, онда: 15 минут аяқталғанға дейін, 15 минутында және шығарылу дәрежесі шамамен 85 % құрағанда үш уақытша нүкте қажет. Шығарылуы модификацияланған дәрілік препараттар бойынша ұсынымдар Қазақстан Республикасының тиісті құжаттарында мазмұндалған. Еру салаларының салыстырмалылығы келесі формула бойынша f2 факторын пайдаланумен анықталуы мүмкін: 100
2 = 50 × log ,
√ ∑𝑡=𝑛[̅̅̅̅̅(𝑡)−̅̅̅̅̅(𝑡)]2 [ 1+𝑛] мұнда f2 – ұқсастық факторы (жинақтылығы), n – уақытша нүктелер саны, ̅̅̅̅(t) – референтті препараттан t нүктесіндегі (зерттеу басталғаннан кейін) әсер ететін заттың (пайызбен) шығарылуы деңгейінің орташа мәні, (t) – зерттелетін препараттан (зерттеу басталғаннан кейін) t нүктесіндегі (зерттеу басталғаннан кейін) әсер ететін заттың (пайызбен) шығарылуы деңгейінің орташа мәні. Зерттелетін препараттң және референтті препараттың шығарылу деңгейін анықтау қажет. Ұқсастық (жинақтылығы) факторын бағалау келесі талаптарға негізделген: уақытша нүктелердің ең төмен саны – 3 (іріктеудің нөлдік нүктесін ескермей); екі салыстырмалы препарат үшін бірдей уақытша нүстелер таңдалады; әр уақытша нүсте үшін екі препарат үшін де әсер ететін заттың шығарылу деңгейінің кем дегенде 12 мағынасы қажет; әр құрам үшін 85 % шығарылу деңгейінің орташа мағынасынан асудың ірден көп емес жағдайына жол беріледі. Кез-келген препараттан бірінші уақытша нүстесі үшін әсер ететін заттың шығарылу деңгейіне (вариация коэффициенті) салыстырмалы стандартты ауытқу 20 %, ал барлық кейінгілерде 10 % аспауы тиіс. Ұқсастық факторы үшін жарамдылық критерийі 50-ден 100-ге дейін құрайды, бұл еру салаларының жиынтықтылығын растайды. f2 еріту салалары үшін жарамдылық критерийінің сәйкессіздігі жағдайында баламалы әдістерді пайдалана отырып салыстыруға болады, мысалы, f1 ерекшелік факторын есептеу, Вейбулланы тарату функциясы немесе түрлі уақытша нүктелердегі шығарылу деңгейлерін (мысалы, Стьюденттің t-критерийі бойынша) салыстыру. f2 есебіне баламалы әдістер егер олар статистикалық түзеу болса, ал оларды пайдаланы жеткілікті негіделген болса жарамды болып есептеледі. Салыстырмалылық критерийлерінің жарамдылық шектерін алдын ала анықтау және негіздеу қажет, бірақ бұл ретте олар 10 % аспауы тиіс. Бұдан басқа зерттелетін және референтті препарат деректері арасындағы еру вариациясы да салыстырмалы болуы тиіс, алайда зерттелетін препарат үшін төменгі вариация жарамды болып табылады. Статистикалық бағдарламалық қамтамасыз ету валидациядан өткендігіне негіздеме ұсыну қажет. Тиісті жалпыланған кестелерді ұсынумен зерттеу барысында қабылданған барлық әрекеттерге егжей-тегжейлі сипаттама мен түсіндірме беру қажет. Қазақстан Республикасындағы өндірілген дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеу жүргізу қағидаларына 2-қосымша Түрлі дәрілік түрлердің биоэквиваленттігін зерттеу талаптары
Жылдам босатылатын ішке қабылдауға арналған жүйелік әсердегі дәрілік түрлер Таблеткалар, капсулалар және ішке қабылдауға арналған суспензия сияқты дәрілік түрлерге қатысты биовейвердің шарттары болмаса (осы қағидаларға 3-қосымша) биоэквиваленттілік зерттелерін жүргізу қажет. Ауыз қуысын дисперсиялаушы таблеткаларға және ішке қабылдауға арналған ерітінділерге қатысты төменде сипатталған арнайы ұсынымдарды қолданады.
Ауыз қуысында дисперсиялаушы таблеткалар (АДТ), ауызда тез еруге арналған. Егер әсер ететін зат сондай-ақ сілекейде еритін болса және ауыз қуысының шырышты қабығы арқылы сіңірілуге қабілеті болса, онда препаратты қабылдау және тамақ ішпеген кезде сондай-ақ препаратты қабылдаған кезде және шырышты қабықтың маңызды факторларын басады. Қабықпен қапталған АДТ босатылған әсер ететін заттарды жұтқаннан кейін препараттың құрамына байланысты сіңірілу сондай-ақ асқазан-ішек жолында да жүреді. Егер препарат әсер ететін зат ауыз қуысынан сіңірілмейтінін растауға болса, асқазан-ішек жолынан сіңірілуі үшін жұтуды талап етсе, онда препарат ЕКС негізінде биовейвер критерийлерін қанағаттандыра алады (осы қағидаларға 3-қосымша). Егер мұны растау мүмкін болмаса, биоэквиваленттік зерттеуін адамға жүргізуге болады. Егер АДТ қосымша (жаңа) дәрілік түр және (немесе) дозалау сызығын кеңейту болса ішке қабылдауға арналған дәрілік препараттың басқа құрамы болып табылса, смен бірге немесе сусыз бір уақытта қабылдау кезінде ауыз қуысын диспергирлеуші таблеткаларды қолдануды бағалау мақсатында үшкезеңдік зерттеуді жүргізеді. Дегенмен сусыз қабылдаған АДТ және сумен ішкен салыстыру препараты арасындағы биоэквиваленттілік екікезеңдік зерттеуде көрсетілген болса, сумен ішетін АДТ биоэквиваленттілігі дәлелденген болып есептеледі. Егер АДТ болып табылатын референтті препаратқа қатысты АДТ өндірілген болса немесе гибридті препарат болып табылса, зерттеуді жоспарлаған кезде келесі ұсынымдарды ұстанған жөн: егер референтативті препаратты сумен ішуге де ішпеуге де болса онда биоэквиваленттілік зерттеуі суды қабылдаусыз жүргізіледі, себебі препаратты нақты шарттарда қолдану тәсіліне көбірек сәйкес келеді. Егер әсер ететін зат ерісе және ауыз қуысынан сіңірілсе бұл өте маңызды. Егер биоэквиваленттілік суды қабылдаусыз болса, онда сұйықтықпен бірге қабылдаумен биоэквиваленттілік дәлелденген болып есептеледі;
АДТ зерттеу бойынша зерттеулерде егер соңғысын сумен ішсе препаратты қабылдар алдында ауыз құуысын 20 мл сумен шаю ұсынылған. Препаратты қабылдағаннан кейін сұйықтықты 1 сағат бойы қабылдауға болмайды. Ауыз қуысында қабық немесе ұртқалталық таблетка, тіл асты таблеткасы және шайнайтын таблеткаларға қатысты биоэквиваленттілік зерттеу АДТ ұқсас жүргізіледі. Биоэквиваленттілікті зерттеу зерттелетін препаратты қолданудың ұсынылған тәсіліне сәйкес жүргізіледі.
Ішке қабылдауға арналған ерітінді болып табылатын зерттелетін препараттың биоэквиваленттілігі жылдам шығарылатын басқа дәрілік препаратқа қатысты расталған болса, биоэквиваленттілік зерттеуіне жүргізу қажет. Парентальді енгізуге арналған ерітінділер Егер зерттелетін препарат көктамырға енгізуге арналған сулы ерітінді болып табылады және зерттелетін препараттағыдай әрекет ететін зат болса биоэквиваленттілік зерттеуін жүргізу әдетте талап етілмейді. Егер зерттелетін препарат құрамында басқа тұз, күрделі эфир, стереоизомер немесе оның қоспасы болса, басқа кешенді байланыс немесе өндірілетін әсер ететін зат салыстыру дәрілік затымен салыстырғанда, биоэквиваленттілікті in vivo биоэквиваленттілік зерттеулерінің көмегімен растау қажет. Дегенмен егер зерттелетін препараттың әсер ететін заты референтті препараттың әсер ететін затына ұқсас болса онда төменде және № 3-қосымшада сипатталған кейбір жағдайларда in vivo биоэквиваленттілік зерттеулерін жүргіудің қажеттілігі жоқ. Егер әрекет ететін зат жақсы еритін болса, , егер оған қоса бұл дәрілік түр рН физиологиялық мағыналарында тез еритін болса, ал қосалқы заттар биожетімділікке әсер етпейтін болса биожетімділікпен қиындық тумайды деп болжауға болады. Және керісінше әсер ететін зат шектеулі еритін немесе аз еритін болса, сіңірілу жылдамдығын шектейтінн фактор дәрілік түрдің еритіндігі болуы мүмкін. Егер қосалқы заттар шығарылуына және одан әрі әсер ететін заттың еруіне әсер етсе ұқсас жағдай пайда болды. Липосомальді дәрілік түрлер. Көктамыр ішіне енгізуге арналған липосомальді препараттардың фармакокинетикалық аспектілері ерекше тәсілдерді талап етеді және осы Қағидаларда қарастырылмайды. Эмульсиялар. Эмульсиялар, әдетте, биовейвер процедурасына жатпайды. Алайда төмендегі шарттарды сақтаған кезде биовейвер процедурасын жүргізу мүмкін болдаы: Дәрілік түр бақыланатын шығарылуға және (немесе) бақыланатын бөлінуге арналмаған (векторлық жеткізу); Енгізу тәсілі мен жылдамдығы осындай тіркелген препаратқа сәйкес келеді. Мұндай жағдайларда препараттың санды және сапалық құрамы тіркелгеннен ерекшеленбеуі тиіс; Сұраныс бойынша үлгілерді іріктеу, дәрідік препараттың концентрациясы, әр субъектінің әр кезеңдегі фармаокинетикалық мағыналары мен рандомизация сызбасы туралы деректерді қоса фармакокинетикалық және статистикалық талдауды өндіру үшін жеткілікті деректерді ұсыну қажет (мысалы, -әлеует және реологиялық қасиеттер). Егер зерттелетін препарат көктамырға енгізуге арналған сулы ерітінді болып табылады және зерттелетін препараттағыдай әрекет ететін зат болса биоэквиваленттілік зерттеуін жүргізу әдетте талап етілмейді. Егер зерттелетін препарат құрамында басқа тұз, күрделі эфир, стереоизомер немесе оның қоспасы болса, басқа кешенді байланыс немесе өндірілетін әсер ететін зат салыстыру дәрілік затымен салыстырғанда, биоэквиваленттілікті in vivo биоэквиваленттілік зерттеулерінің көмегімен растау қажет: Биоаналитикалық әдістемені валидациялық есепті кейін қалыптастыру үшін зерттеу басталғанға дейін құжаттандыру қажет. Биоэквиваленттілік зерттеудің қорытынды есебінің құрамында биоаналитикалық есепті ұсыну қажет. Оған пайдаланылған биоаналитикалық әдістеменің, барлық калибрлік стандарттар және сапаны бақылау үлгілері бойынша нәтижелердің қысқаша сипаттамасынан тұрады. Мұндай жағдайларда мицеллярлық судың препараттың санды және сапалық құрамы тіркелгеннен ерекшеленбеуі тиіс; Егер әрекет ететін зат жақсы еритін болса, , егер оған қоса бұл дәрілік түр рН физиологиялық мағыналарында тез еритін болса, ал қосалқы заттар биожетімділікке әсер етпейтін болса биожетімділікпен қиындық тумайды деп болжауға болады. Және керісінше әсер ететін зат шектеулі еритін немесе аз еритін болса, сіңірілу жылдамдығын шектейтінн фактор дәрілік түрдің еритіндігі болуы мүмкін. Егер қосалқы заттар шығарылуына және одан әрі әсер ететін заттың еруіне әсер етсе ұқсас жағдай пайда болды (Maximum Additive Concentration)). Өтініш беруші барлық нәтижелерді бастан-аяқ талдауы және биоэквиваленттіліктің барын негіздеуі тиіс. Жеке зерттеулерге толықтыруда албтернатива ретінде мүмкіндігінше барлық зерттеулердің жалпыланған талдауын жүргізуге жол беріледі. Егер биоэквиваленттілікті растайтын зерттеулер болмаса, биоэквиваленттіліктің барын растамайтын зерттеулерді жалпылауға болмайды. Жүйелік әсер ететін модификацияланған шығарылумен дәрілік түр
Қазақстан Республикасының құжаттарына сәйкес биоэквиваленттілік зерттеулерін жүргізу қажет. Жамбас ішіне және тері астына енгізуге арналған модификацияланған шығарылумен дәрілік түр. Мұндай бақылаудың нәтижелері әсер етудің шектуі немесе жарамдылықтың алдын ала критерийлері ретінде есептеу ретінде көрсетуге болады. Өнімді өңдеу барысында үрдіс туралы ақпараттың жиналуына қарай, ішкі өндірістік бақылау туралы әрі қарай мәліметтерді ұсыну жәнке жарамдылықтың критерийлерін қайта қарастыру қажет. Соңғы немесе аралыққ өнімдерді жинау пулдарын кез-келген қосылысты қоса, өндірістің серия(лары)сы мен масштабы анықталуы тиіс. Белсенді затты өндіру барысында кез-келген қайта өңдеуді (мысалы, егер фильтрдің тұтастығына тесттен өтпесе) сипаттау және негіздеу қажет. Жергілікті немесе сыртқа қолданылатын жергілікті әрекет ететін препараттар Жергілікті әсер ететін (пероральді, назальді, өкпелік, көз, тері, ректальді, вагинальді, және т.б. енгізу) дәрілік препараттарды зерттеу бойынша қағидалар Қазақстан Республикасының басқа құжаттарында көрсетілген.. Биоаналитикалық әдістемені валидациялық есепті кейін қалыптастыру үшін зерттеу басталғанға дейін құжаттандыру қажет. Биоэквиваленттілік зерттеудің қорытынды есебінің құрамында биоаналитикалық есепті ұсыну қажет. Оған пайдаланылған биоаналитикалық әдістеменің, барлық калибрлік стандарттар және сапаны бақылау үлгілері бойынша нәтижелердің қысқаша сипаттамасынан тұрады. Егер әрекет ететін зат жақсы еритін болса, , егер оған қоса бұл дәрілік түр рН физиологиялық мағыналарында тез еритін болса, ал қосалқы заттар биожетімділікке әсер етпейтін болса биожетімділікпен қиындық тумайды деп болжауға болады. Және керісінше әсер ететін зат шектеулі еритін немесе аз еритін болса, сіңірілу жылдамдығын шектейтінн фактор дәрілік түрдің еритіндігі болуы мүмкін. Егер қосалқы заттар шығарылуына және одан әрі әсер ететін заттың еруіне әсер етсе ұқсас жағдай пайда болды. Биоэквиваленттілікті бағалау үшін бірінші кезектегі мәні биоэквиваленттіліктің жалған оң нәтижесінің қаупін азайту бар. Биоэквиваленттілік сынақтарының статистикалық талдауы өндірілген дәрілік препарат және салыстыру препараты биожетімділігінің арасындағы клиникалық маңызы бар айырмашылықты растауы тиіс. Статистикалық өңдеу процедурасын хаттамада деректерді жинамас бұрын айтылуы тиіс (125,00 %). Газдар Егер препарат ингаляцияға арналған газ болып табылса, онда биоэквиваленттілік зерттеулерінің қажеттілігі жоқ. Қазақстан Республикасындағы өндірілген дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеу жүргізу қағидаларына 3-қосымша Биофармацевтикалық классификациялық жүйеге негізделген биовейвер Енгізу БКЖ негізделген биовейвер (биофармацевтикалық классификациялық жүйе) in vivo биоэквиваленттілік зерттеулерінің санын азайтуға бағытталған, яғни ол in vivo биоэквиваленттілікті ауыстыру қызметін атқара алады., егер in vivo эквиваленттілігі in vitro алынған негізделген деректермен расталатын болса, in vivo биоэквиваленттілік зерттеулерін жүргізуден аулақ болуға болады. Егер белгілі бір дәрілік препараттың белгілі бір дозалануына қатысты бірнеше зерттеу жүргізілсе, оның бір бөлігі оның биоэквиваленттілігін растайды, ал екінші бөлігі жоқ, деректердің барлық жиынтығын бір бүтін ретінде қарастыру қажет. Есепке 5.1 - бөлімде сипатталған зерттеулерді ғана қабылдау қажет. Биоэквиваленттілікті растайтын зерттеулердің болуы ол расталмаған зерттеуді қарастырмау себебі болып табылмайды. Өтініш беруші барлық нәтижелерді бастан-аяқ талдауы және биоэквиваленттіліктің барын негіздеуі тиіс. Жеке зерттеулерге толықтыруда албтернатива ретінде мүмкіндігінше барлық зерттеулердің жалпыланған талдауын жүргізуге жол беріледі. Егер биоэквиваленттілікті растайтын зерттеулер болмаса, биоэквиваленттіліктің барын растамайтын зерттеулерді жалпылауға болмайды. Биоэквиваленттілікті зерттеуді талап етпейтін өзгерістер кезінде Қазақстан Республикасының жарияланған өзге нормативтік құжаттарында болатын ұсынымдар мен талаптарды басшылыққа алған жөн. Мұндай бақылаудың нәтижелері әсер етудің шектуі немесе жарамдылықтың алдын ала критерийлері ретінде есептеу ретінде көрсетуге болады. Өнімді өңдеу барысында үрдіс туралы ақпараттың жиналуына қарай, ішкі өндірістік бақылау туралы әрі қарай мәліметтерді ұсыну жәнке жарамдылықтың критерийлерін қайта қарастыру қажет. Соңғы немесе аралыққ өнімдерді жинау пулдарын кез-келген қосылысты қоса, өндірістің серия(лары)сы мен масштабы анықталуы тиіс. Белсенді затты өндіру барысында кез-келген қайта өңдеуді (мысалы, егер фильтрдің тұтастығына тесттен өтпесе) сипаттау және негіздеу қажет. Жалпы талаптар Барлық келесі талаптарды орындаған кезде шұғыл босатылумен дәрілік препаратқа қолдануға болатын БКЖ негізделген биовейвер: әсер ететін зат жақсы ериді және толық сіңірілуге ұшырайды (БКЖ бойынша I класс, сондай-ақ осы қосымшаның 3-бөлімін қараңыз) және арнайы талаптарды ескере отырып, зерттелетін және референтті препараттың in vitro еру сипаттамалары өте жылдам (>85 % 15 минут ішінде) (осы қосышаның 4.1-бөлімін қараңыз) немесе жылдам (85 % 30 минут ішінде), және биоэквиваленттілікке әсер ете алатын қосалқы заттардың сапалық және сандық құрамы бірдей. Жалпы салыстырмалы мөлшерде бірдей қосалқы заттарды пайдаланған мақсатқа сай болып есептеледі (осы қосымшаның 4.2-бөлімін қараңыз) дәрілік препаратың құрамында осы әсер ететін затты қолдануға емдік индексті және клиникалық көрсеткіштердің шамасын ескере отырып биовейвер процедурасын пайдалану мүмкіндігі туралы қате қорытындыны қабылдау мүмкіндігіне байланысты қауіптер. Барлық келесі талаптарды орындаған кезде шұғыл босатылумен дәрілік препаратқа қолдануға болатын БКЖ негізделген биовейвер: Барлық келесі талаптарды орындаған кезде шұғыл босатылумен дәрілік препаратқа қолдануға болатын БКЖ негізделген биовейвер биоэквиваленттілікке әсер ете алатын қосалқы заттардың сапалық және сандық құрамы бірдей. Жалпы салыстырмалы мөлшерде бірдей қосалқы заттарды пайдаланған мақсатқа сай болып есептеледі (осы қосымшаның 4.2-бөлімін қараңыз) дәрілік препаратың құрамында осы әсер ететін затты қолдануға емдік индексті және клиникалық көрсеткіштердің шамасын ескере отырып биовейвер процедурасын пайдалану мүмкіндігі туралы қате қорытындыны қабылдау мүмкіндігіне байланысты қауіптер. Жалпы БКЖ бойынша ІІІ кластың, І кластың емес дәрілік препараттарына қатысты шарттарды орындауға критикалық тұрғыдан қарау ұсынылады (мысалы, сіңірілу орны, сіңірілу орнындағы ақуыз-тасымалдаушылармен өзара әрекеттесу мүмкіндігі, қосалқы зарттадың құрамы және емдік қауіптері). Әсер ететін зат Биовейвер тұжырымдамасына түсетін әсер ететін заттың қасиеттерін сипаттау мақсатында жалпы рефератталған (цитаталанатын) ғылыми басылымдарда және дәрілік заттар айналысы асасындағы уәкілетті органдардың (ұйымдардың) материалдарында мазмұндалған байланыстар туралы ғылыми жариялаулардың деректері жеткілікті. Өндірістік үрдіс құты(лар)дан жасуша банкілерінен басталады және жасушаларды өсіру, өнімді жинау, тазалау, өнімнің модификациясы мен оны өлшеу кіреді. Сондай-ақ сақтау және тасымалдау шарттары сипатталады. Ішкі өндірістік бақылауды қоса, барлық кезеңдік сатылардың сызбасын ұсынған жөн. Мұндай бақылаудың нәтижелері әсер етудің шектуі немесе жарамдылықтың алдын ала критерийлері ретінде есептеу ретінде көрсетуге болады. Өнімді өңдеу барысында үрдіс туралы ақпараттың жиналуына қарай, ішкі өндірістік бақылау туралы әрі қарай мәліметтерді ұсыну жәнке жарамдылықтың критерийлерін қайта қарастыру қажет. Соңғы немесе аралыққ өнімдерді жинау пулдарын кез-келген қосылысты қоса, өндірістің серия(лары)сы мен масштабы анықталуы тиіс. Белсенді затты өндіру барысында кез-келген қайта өңдеуді (мысалы, егер фильтрдің тұтастығына тесттен өтпесе) сипаттау және негіздеу қажет.
Ерітінділігі in vivo биоэквиваленттілігінің қосымша зерттеулерін жүргізуден бас тартудың негізділігін тиісті ЕСКТ растау қажет. Егер басқасы көрсетілмесе рН түрлі мағыналарында еруді зерттеу қажет (әдетте pH 1,2; 4,5 және 6,8 кезінде). Барлық ұсынылған сериялар үшін барлық жағдайларда биоэквиваленттілік зерттеулерінде пайдаланылған сериядан қосымша дозалау және доза арасындағы in vitro еру салаларының үйлесімділігін растау қажет (осы Қағидаларға 1-қосымша). Бірде-бір дозалауда толық ерітуге қол жеткізе алмайтын рН мағыналарында ЕСКТ жүргізу шарттарында дозалар арасында ерекшеленуі мүмкін. Дегенмен бұл дәрілік түр емес әсер ететін заттың қасиеттерімен шартталғанын растау үшін референтті препараттың тиісті дозасымен салыстыру жүргізу қажет. Бұдан басқа өтініш беруші бірдей дозала үшін салалардың үйлісімділігін растауға құқығы бар (мысалы, 5 мг дозалы екі таблетка және 10 мг дозалы бір таблетка арасындағы).
Сіңірілуі (өтетін қасиеті) БКЖ негізделген биовейверге өтініштерде адамдағы толық сіңірілуді растау ұсынылады. Осы мақсатпен толық сіңірілу деп 85 % сіңірілуді түсінеміз. Толық сіңірілу әдетте жоғары өткізгіштік қасиетімен шартталған. Толық сіңірілудің болуы адамға жасалған зерттеулерге негізделуі тиіс. Негіздеме ретінде зерттеулердің нәтижелерін пайдалануға жол беріледі:
абсолютті биоқолжетімділік немесе материалдық теңгерім. ЗДЗ биологиялық (биотехнологиялық): өндірістік үдерістің критикалық кезеңдерін бақылау үшін жарамдылық сынаулары мен критериялерін сипаттаған жөн. Деректердің шектелгендігінің салдарынан өңдеудің ерте кезеңінде (І(ІІ) фазаның клиникалық зерттеулері) толық ақпарат қол жетімсіз. Егер аралық өнімдерді сақтау қарастырылған болса, физика-химиялық, биологиялық және микробиологиялық қасиеттер бойынша деректердің негізінде сақтау кезеңдері мен шарттарын көрсеткен жөн. Өтінімдегі фильтрация жолымен стерильдеу үшін фильтрацияға дейін ең жоғарғы қалыпты биологиялық жүктемені көрсету керек. Көптеген жағдайларда фильтрленетін көлемі мен фильтр диаметріне қатысты 10 КОЕ/100 мл көрсеткіші жарамды. Егер бұл талап орындалмаса, бактерияға қарсы алдын ала фильтрлеуді пайдалану қажет. Осылайша, қалаған төмен биологиялық жүктемені алуға болады. Шектелген дәрілік препараттың мөлшерінде егер негізегне боса, 100 мл кем дефильтрациялық көлемді сынауға алуға болады. Жалпы БКЖ бойынша ІІІ кластың, І кластың емес дәрілік препараттарына қатысты шарттарды орындауға критикалық тұрғыдан қарау ұсынылады (мысалы, сіңірілу орны, сіңірілу орнындағы ақуыз-тасымалдаушылармен өзара әрекеттесу мүмкіндігі, қосалқы зарттадың құрамы және емдік қауіптері). Қосалқы заттар. Жалпы БКЖ бойынша І кластың емес дәрілік препараттарына қатысты шарттарды орындауға критикалық тұрғыдан қарау ұсынылады (мысалы, in vivo биоэквиваленттілік зерттеулерін жүргізу, өзге клиникалық зерттеулерді жүргізу). Сынау әдістерін және қабылдау критерийлерін қоса модификацияланған салыстыру препараты үшін жарамдылық мерзімі мен нарыққа шығаруға таңдалған спецификацияларды ұсыну қажет. Әдетте оларға белсенді затты сәйкестендіру мен жақсы жер екен. Тұтас пероральді қатты дәрілік түр үшін сондай-ақ маңызды фармацевтикалық және техникалық қасиеттерді бақылау. Тиісінше І фазаның және ІІ фазаның клиникалық зерттеулерінде пайдаланылған ЗДЗ дәрілік түрлеріне қолданылған үдеріспен салыстырғанда өндірістің ағымдағы үдерістеріндегі өзгерістерді түсіндіру керек. Сапа көрсеткіштері тарапынан дәрілік түрде спецификалық ерекшеліктерге және әлеуетті клиникалық маңыздылыққа, мысалы in vitro сұйылту жылдамдығына ерекше мән беруге қажет. Сонымен қатар онда in vivo зерттеулер in vitro зерттеулермен ауыстырылу мүмкін жағдайлар қарастырылады. Дәрілік препарат in vitro ерудің салыстырмалы кинетика тесті Жалпы ережелер Дозалаудың биовейвер мақсатында ерітудің салыстырмалы клинетика тесті in vivo биоэквиваленттілігінің қосымша зерттеулерін жүргізуден бас тартудың негізділігін тиісті ЕСКТ растау қажет. Егер басқасы көрсетілмесе рН түрлі мағыналарында еруді зерттеу қажет (әдетте pH 1,2; 4,5 және 6,8 кезінде). Барлық ұсынылған сериялар үшін барлық жағдайларда биоэквиваленттілік зерттеулерінде пайдаланылған сериядан қосымша дозалау және доза арасындағы in vitro еру салаларының үйлесімділігін растау қажет (осы Қағидаларға 1-қосымша). Бірде-бір дозалауда толық ерітуге қол жеткізе алмайтын рН мағыналарында ЕСКТ жүргізу шарттарында дозалар арасында ерекшеленуі мүмкін. Дегенмен бұл дәрілік түр емес әсер ететін заттың қасиеттерімен шартталғанын растау үшін референтті препараттың тиісті дозасымен салыстыру жүргізу қажет. Бұдан басқа өтініш беруші бірдей дозала үшін салалардың үйлісімділігін растауға құқығы бар (мысалы, 5 мг дозалы екі таблетка және 10 мг дозалы бір таблетка арасындағы). in vitro еруінің салыстырмалы сынақтары Қазақстан Республикасының Фармакопея талаптарына сәйкес болуы тиіс. Осыған байланысты зерттеудің егжей-тегжейлі шарттарын және валидация бойынша деректерді қоса аналитикалық әдістемелерді ұсынуы қажет. Статистикамлық нақтылық үшін әр тәжірибені препараттың 12 сынамасымен (үлгісімен) жүргізу ұсынылады. зерттеудің стандартты шарттары: мысалы:
аспап: қалақты араластырғыш немесе себет; еру ортасының көлемі: 900 мл немесе одан кем; еру ортасының температурасы: 371 °С; айналу жылдамдығы: қалақты араластырғыш – әдетте минутына 50 айналым; себет – әдетте минутына 100 айналым; сынамаларды іріктеу сызбасы: мысалы, 10, 15, 20, 30 және 45 минутта; буферлік ерітінділер: pH 1,0–1,2 (әдетте 0,1 М HCl немесе ферментсіз асқазан сөлінің имитациясы), 4,5 және 6,8 (немесе ферментсіз асқазан сөлінің имитациясы); pH тұрақты бақылануы тиіс; Қазақстан Республикасының Фармакопеясы бойынша буферлік ерітінділерді пайдалану ұсынылады; өзге шарттар: беткейлік белсенді заттардың жоқтығы; ферменттерді қолдануға желатин капсулаларына немесе желатинді қабықпен қапталған таблеткаларға жол беріледі. Барлық ұсынылған сериялар үшін барлық жағдайларда биоэквиваленттілік зерттеулерінде пайдаланылған сериядан қосымша дозалау және доза арасындағы in vitro еру салаларының үйлесімділігін растау қажет (осы Қағидаларға 1-қосымша). Бірде-бір дозалауда толық ерітуге қол жеткізе алмайтын рН мағыналарында ЕСКТ жүргізу шарттарында дозалар арасында ерекшеленуі мүмкін. in vitro еруінің салыстырмалы кинетикасы тестінің нәтижелерін бағалау Деректердің шектелгендігінің салдарынан өңдеудің ерте кезеңінде (І(ІІ) фазаның клиникалық зерттеулері) толық ақпарат қол жетімсіз. Егер аралық өнімдерді сақтау қарастырылған болса, физика-химиялық, биологиялық және микробиологиялық қасиеттер бойынша деректердің негізінде сақтау кезеңдері мен шарттарын көрсеткен жөн. Өтінімдегі фильтрация жолымен стерильдеу үшін фильтрацияға дейін ең жоғарғы қалыпты биологиялық жүктемені көрсету керек. Көптеген жағдайларда фильтрленетін көлемі мен фильтр диаметріне қатысты 10 КОЕ/100 мл көрсеткіші жарамды. Егер бұл талап орындалмаса, бактерияға қарсы алдын ала фильтрлеуді пайдалану қажет. Осылайша, қалаған төмен биологиялық жүктемені алуға болады. Шектелген дәрілік препараттың мөлшерінде егер негізегне боса, 100 мл кем дефильтрациялық көлемді сынауға алуға болады. Қосалқы заттар Шұғыл шығарылуымен дәрілік түрлердегі қосалқы зарттардың толық сіңірілетін және жақсы еритін әсер ететін заттардағы биожетімділікке әсеріне қарамастан (яғни БКЖ бойынша 1 класқа жататын) мүмкіндігі аз болып есептеледі, оны толығымен шығаруға болмайды. Осыған байланысты зерттелетін препараттағы БКЖ бойынша 1 кластың әсер ететін затымен де салыстыру препаратындағы қосалқы заттарды да пайдалану ұсынылады. Жалпы БКЖ бойынша ІІІ кластың, І кластың емес дәрілік препараттарына қатысты шарттарды орындауға критикалық тұрғыдан қарау ұсынылады мысалы, сіңірілу орны, сіңірілу орнындағы ақуыз-тасымалдаушылармен өзара әрекеттесу мүмкіндігі, қосалқы зарттадың құрамы және емдік қауіптері.
Ескертулер: Егер қосалқы заттар бірнеше функцияларды орындайтын болса (мысалы, микрокристалдық целлюлоза толтырушы және қопсытқыш) онда ең қатаң критерийді орындауы тиіс (микрокристалдық целлюлоза ±1%). Дәрілік преараттардың екі су ерітінділеріндегі қосалқы заттардың концентрациясы, егер ондағы айырмашылық ±10% кем болса ұқсас болып есептеледі. Егер зерттелетін препарат ішке қабылдауға арналған сулы ерітінді болып табылса және тіркелген ерітінді сияқты әсер ететін заттың сол концентрациясынан тұратын болса, биоэквиваленттілік зерттеулерін жүргізу қажеттілігі жоқ. Дегенмен, егер қосалқы заттар асқазан-ішек жолының моторикасына (мысалы, сорбитол, маннитол және т.б.), сіңірілуіне (мысалы, беткейлік белсенді заттар немесе ақуыз-тасымалдаушыларға әсер ететін байланыстар), еру үдерісіне және сіңірілуі не (мысалы, бірлескен еріткіштер) немесе in vivo әсер ететін заттың тұрақтылығына әсер ете алса және егер қосалқы заттардың құрамы арасындағы айырмашылықтар тиісті түрде негізделмесе, онда биоэквиваленттілік зерттеулері жүргізілуі: асқазан-ішек жолының моторикасына; әчер ететін затпен байланысқа түсуге бейімділігі (мысалы, кешеннің түзілуі); әсер ететін заттың өтетін қасиеті; жарғақшалық тасымалдағышпен өзара әрекеттесуі. Зерттелетін және референтті препараттың биоэквиваленттілігіне әсер етуге қабілетті қосалқы заттардың сапалық және сандық құрамы бірдей болуы тиіс. 5. Біріктірілген дәрілік препараттар Егер барлық әсер ететін заттар БКЖ бойынша І немесе ІІІ класқа жатса, ал қосалқы заттар 4.2-бөлімде мазмұндалған талаптарға сәйкес келетін болса шұғыл босатылуға қатысты біріктірілген дәрілік препараттардың БКЖ негізделген биовейвер мүмкін болады. Басқа жағдайларда in vivo биоэквиваленттілік зерттеулерін жүргізу қажет етіледі. Қазақстан Республикасындағы өндірілген дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеу жүргізу қағидаларына 4-қосымша
Негізгі беті: Зерттеу түрін, дәрілік түрді және дозалауды көрсетумен зерттелетін препараттың атауы, сондай-ақ зерттелетін препараттарды қабылдау шартын (мысалы, ашқарынға немесе тамақтану аясында) көрсететін зерттеудің толық атауы; зерттеудің сәйкестендіру коды; нақты мекенжайды көрсетумен БЭ зерттеу жүргізуге жауапты зерттеу орталығының және (немесе) шартты зерттеу ұйымының атауы; оның мекенжайын көрсетумен БЭ зерттеу демеушісі; жұмыс орнын және байланыс телефондарын көрсетумен бас зерттеушінің немесе зерттеуші-координатордың (бар болса) Т.А.Ә., лауазымы; Демеушінің өкілі; Есепке қол қою күні (бар болса осы зерттеу шеңберінде ең ерте есептердің атын және күнін көрсету қажет); Қазақстан Республика Тиісті клиникалық практика қағидаларының талаптарына сәйкес зерттеуді орындауға нұсқау. Қол қоятын беті: Зерттеудің аты (1.1-тармақшасына сәйкес); зерттеуді жүргізген зерттеу орталығының стандартты операциялық процедураларына сәйкес зерттеу жүргізуге нұсқау; зерттеудің клиникалық және биоаналитикалық бөліктері бойынша жауапты тұлғалардың тегі және аты, негізгі жұмыс орны бойынша лауазым, қолдар (күнін көрсетумен). Синопсис (зерттеудің қысқаша сипаттамасы): Зерттеу туралы жалпы ақпарат: зерттеудің аты; Зерттеу коды; Т.А.Ә., бас зерттеушінің немесе зерттеуші-координаторлардың (бар болса) лауазымы; Т.А.Ә., бірге зерттеушінің лауазымы; Зерттеуді өткізу орны: клиникалық, биоаналитикалық және статистикалық зерттеулерді жүргізу ұйымдарының атауы, мекенжайы және телефондары; клиника-диагностикалық зертханалардың атауы мен мекенжайы; зерттеудің клиникалық, биоаналитикалық және статистикалық зерттеулерді жүргізу күні (басталуы және аяқталуы); зерттеу мақсаты; зерттеу дизайны (жуу кезеңдерінің уақытын көрсетумен); зерттеу субъектілері: скринирленгендердің жалпы саны және қосылған субъектілердің санығ зерттеуден шыққан субъектілердің саны, зерттеу хаттамаларын толығымен орындаған және статистикалық талдауға қосылған субъектілердің саны, жынысы, жас диапазоны, этикалық жататындығы; зерттелетін препараттар: зерттелетін препарат: саудалық атауы (қолданылса), халықаралық патенттелмеген атауы; дәрілік түрі, дозалануы; серия нөмірі; өндіріс күні; жарамдылық мерзімінің аяқталу күні өндіруші және өндірген ел немесе өндіруші елді көрсетумен сапаны бақылауға жауапты ұйым; референтті препарат: саудалық атауы, халықаралық патенттелмеген атауы; дәрілік түрі, дозалануы; серия нөмірі; өндіріс күні; жарамдылық мерзімінің аяқталу күні өндіруші және өндірген ел немесе өндіруші елді көрсетумен сапаны бақылауға жауапты ұйым; препараттарды қолдану тәсілі: дозасы, қабылдау режимі, бірге қабылдау үшін сұйықтық көлемі, зерттеу кезеңдері арасында жуу кезеңі; препараттарды қабылдау кезеңдері: әр кезеңнің басталу және аяқталу күні мен уақыты; биоматериал үлгілерін іріктеудің уақытша нүстелері (қан, несеп, сілекей және т.б.); биоаналитикалық әдістеме: талдауларды орындаудың қысқаша сипаттамасы; биологиялық матрицаның п; нсандық анықтаудың төменгі шегі; сызықтық диапазон; нәтижелерді сандық бағалау параметрлері; бағалаудың фармакокинетикалық және (немесе) фармакодинамикалық критерийлері; статистикалық талдау: фармакокинетикалық; биоэквиваленттілік критерийлері; қауіпсіздік; нәтижелері: зерттелетін және референтті препараттар үшін есептелген фармакокинетикалық параметрлермен кесте түріндегі қысқаша сипаттамалар; представляются данные дисперсионного статистического анализа (ANOVA) AUC және Cmax үшін (орташа геометриялықтың қатынасы, олар 90% сенімді аралық, жекеішілік вариабелділіктің коэффициенттері) дисперсиялық статистикалық талдау деректері және сызықтық пен лог-сызықтық қалыптасудағы зерттелетін референтті препараттар үшін орташаланған фармакокинетикалық сала; талқылау және қорытындылар; есептің мазмұны (беттің өткізгіш нөмірлеуімен). Аббревиатуралар мен қысқартулардың тізімі. Этикалық мәселелер: Тәуелсіз этикалық комитет және зерттеу хаттамасын мақұлдау; Рұқсат беретін құжаттар (тәуелсіз этикалық комитет отырысы хаттамасынан ақпарат). Зерттеудің зерттеушілері және әкімшілік құрылымы ((curriculum vitae) зерттеулері және мекенжайлар мен телефондармен жүргізу орны туралы толық ақпарат ұсынылады). Зерттеудің клиникалық бөлігі. Бірінші беті: Зерттеудің атауы (1.1-тармаққа сәйкес); Зерттеудің клиникалық фазасының басталу және аяқталу күні; Зерттеу мақсаты Кіріспе (дәрілік препарат бойынша ақпарат: сипаттамасы, формуласы, фармакинетикалық және фармакодинамикалық деректері). Зерттеу дизайны Зерттеу популяциясын таңдау: Зерттеудегі іріктеу критерийі: Клиникалық бағалау (анамнез және дәрігерлік тексеру): кестелік нысанда жеке деректерді көрсетумен келтіріледі; Клиникалық зертханалық тесттер: жеке нәтижелерді көрсетумен кестелік нысанда келтіріледі; қосу критерийлері; қоспау критерийлері. Зерттеуді тоқтату критерийлері немесе субъектілердің зерттеуден шығару; 8.5.3. субъектілерді зертте топтары бойынша бөлу әдісі; 8.5.4 зерттеудің барлық субъектілері көрсеткіштерінің жеке мағыналарын және оның сипаттамалық статистикасын қосымша көрсетумен жеке деректер (жынысы, жасы, салмағы, бойы, дене салмағының индексі). Препараттар және оларды қабылдау туралы ақпарат: Зерттелетін және референтті препараттардың сипаттамасы: саудалық атауы (егер қолданылса), халықаралық патенттелмеген атауы, дозасы, дәрілік түрі, серия нөмірі, өндіріс күні, жарамдылық мерзімінің өту күні, сақтау шарттары, өндірушінің атауы және мекенжайы; субъектілер қабылдайтын доза және енгізу жолы; Зерттелетін препараттың өндірістік серия көлемін сақтауды растау; Зерттелетін препараттың, сондай-ақ референтті препараттың толық сапалық және сандық құрамы; Зерттелетін және рферентті препаратты талдау сертификаттары (жеке құжаттар түрінде демеуші ұсынылуы мүмкін); Препараттарды сәйкестендіру (зерттелетін препараттарды зерттеу орталығына таңбалау және жеткізу, ілеспе құжаттар және ілеспе ақпарат); Зерттеу барысында зерттелетін және референтті препараттардың есебі. Препараттың қолдану: препараттың зерттеудегі дозасын таңдау; әр субъект үшін препараттың дозасын таңдау және қабылдау (күні, уақыты, су мөлшері, тағам, шектеулер, физикалық белсенділік); бұрынғы және іліспелі ем; рандомизация; жуатын кезең; зерттеудің барлық субъектілері үшін препараттың жеке деректерінен және қабылдау кестесінен тұратын кестелері. Қауіпсіздікті бағалау (зерттеудің барлық жүргізілген қажетті зертханалық және аспаптық әдістерді Қазақстан Республикасы Тиісті клиникалық практиканың қағидаларының 1-қосымшасына сәйкес көрсету, жүктілікке тест). Медициналық көмек көрсетудің жағымсыз құбылыстары және процедуралары. Препаратты қабылдаумен себеп-салдарлық байланыс, пайда болу жағдайларын, жіктеменің егжей-тегжейлі сипаттамасы, тіркеу күні мен уақыты, ұзақтығы, қабылданған шаралар, ілеспелі дәрілік препараттарды пайдалану, зерттеуді жүргізуге әсер ету және т.б. Хаттамадан ауытқу (егер ондай болса) және олардың клиникалық және фармакокинетикалық нәтижелерге әсері. Үлгілерді жинау тәртібі мен кестесі. Зерттеудің барлық субъектілері үшін үлгілерді іріктеудің жоспарланған және нақты уақытын кесте түрінде ұсыну. Биологиялық материалдардың үлгілерін жинау, дайындау, сақтау және тасымалдау. Биоаналитикалық есеп және биоаналитикалық әдістеменің валидациясы жөніндегі есеп. Осы есептерді жасау кезінде биоаналитикалық әдістемелердің валидациясы қағидаларының талаптарын орындаған жөн және онда биоаналитикалық есепті жасауға көрсетілген талаптар (осы қағидаларға 7-қосымша). Статистикалық есеп Негізгі бет: зерттеудің атауы (1.1-тармақшасына сәйкес); зерттеудің статистикалық бөлігін жүргізетін ұйымның атауы, мекенжайы; зерттеудің статистикалық фазасының басталу және аяқталу күні. Енгізу (дәрілік препарат бойынша ақпарат: сипаттама, формула, фармакокинетика, фармакодинамика). зерттеудің статистикалық фазасының мақсаты мен міндеті (қысқаша) Фармакокинетикалық талдаудың сипаттамасы, пайдаланылатын статистикалық бағдарламаларды сәйкестендіру Фармакокинетикалық қисықты құрылысы Фармакокинетикалық теңестіру және оның талдау, есептесудің пайдаланылатын бағдарламалары Базалық фармакокинетикалық параметрлерді анықтау (AUC(0-t), AUC(0-∞), Cmax және tmax) және есептеу методологиясы Ұқсастық гипотезасын тексеру (биологиялық эквиваленттілік) Деректерді статистикалық өңдеу процедурасын сипаттау, нөлдік және баламалық гипотезаларды тексеру Cmax, tmax, t½, AUC(0-t), AUC(0-∞) есептеумен референтті және зерттелетін прператтар үшін биоэквиваленттілікті бағалау және олардың интерпретациясының нәтижелері. Деректер кесте түрінде келтіріледі. Дәрілік заттың эквиваленттілік көрсеткіштерін статистикалық талдау, пайдаланылатын статистикалық бағдарламаларының сәйкестендіру Cmax, AUC(0-t), AUC(0-∞) биожетімділік көрсеткіштерін дисперсиялық талдау нәтижелерінен және f'', f', f зерттелетін препараттың биоэквиваленттілігі көрсеткіштерінен тұратын кестелер. Сондай-ақ жекелеген дәрілік түрлер үшін эквиваленттіліктің қосыша параметрлері . Cmax и AUC(0-t) деректері бойынша нәтижелердің кестемен ұсынумен зерттеудің қуаттылығын талдау Кіріспе және қорытынды Әдебиеттер тізімі (басылымдар) Есеп қағаз және электрондық жеткізгіште ұсынылуы тиіс. Кез-келге ақпарат сұраныс бойынша қолжетімді болуы керек. Биологиялық сұйықтықтағы референтті және зерттелетін препарат концентрацияларының жеке мағыналары, сондай-ақ зерттеудің барлық сатылары бойынша алынған фармакокинетикалық көрсеткіштері MS-Excel электрондық кестелері түрінде немесе осы редактормен үлестес өзге түрде ұсынылады. Қосымша: Пайда болмаған координаталардағы жеке және орташа фармакокинетикалық салалары. Референтті және зерттелетін препараттың жиынтық салалары Логарифмдік координаталардағы жеке және орташа фармакокинетикалық салалары. Логарифмдік координаталардағы референтті және зерттелетін препараттың жиынтық салалары Референтті және зерттелетін препарат фармакокинетикасының көрсеткіштерінің жеке және орташа мағынасы концентрацияларының, фарамкокинетикалық параметрлерінің және дисперсиялық талдау кестелері. Еру кинетикасының салыстырмалы тесті туралы аналитикалық есеп (ЕСКТ) Негізгі беті: Зерттеу аты; Зерттеудің аналитикалық фазасын жүргізетін ұйымның аты, мекенжайы. ЕСКТ жүргізудің басталу және аяқталу күні. Есептің мазмұны. Қол қою беті (ЕСКТ жүргізуге жауапты тұлғалардың Т.А.Ә, негізгі жұмыс орнының лауазымы, қолы (күнін көрсетумен)). Қысқартулер тізілімі және терминдерді анықтау. Материалдар және жабдықтар. Препараттар: зерттелетін препарат: саудалық атауы (егер қолданылса), халықаралық патенттелмеген атауы, дозасы, дәрілік түрі, серия нөмірі, өндіріс күні, жарамдылық мерзімінің өту күні, сақтау шарттары, өндірушінің атауы және мекенжайы; субъектілер қабылдайтын доза және енгізу жолы; референтті препарат: дәрілік түрі, серия нөмірі, өндіріс күні, жарамдылық мерзімінің өту күні, сақтау шарттары, өндірушінің атауы және мекенжайы; Аналитикалық стандартты үлгі (атауы, өндірушісі, сандық мазмұны, серия нөмірі, жарамдылық мерзімі (қайта бақылау); Реактивтер және материалдар Негізгі және қосалқы жабдықтар ЕСКТ жүргізу шарттары: таңдау, қысқаша негіздемесі және ЕСКТ жүргізу әдістемесінің сипаты; ЕСКТ жүргізу шарттары (аппарат түрі, айналу жылдамдығы, ортаның температурасы, ортаның көлемі, уақытша нүктелер, әр уақытша нүкте үшін ыдысқа салынатын ерітуге препараттың бірлік саны, пайдаланылатын «сникерлер», үлгілерді таңдау процедурасы, еру ортасын толтыру процедурасы). Зерттеулерді жүргізу кезінде үлгілердің таңбалау Аналитикалық әдістеме: Әрбір уақытша нүктелерде орташа мағыналарды және босатылу деңгейлері вариациясының коэффициенттерін есептеумен референтті және зерттелетін препараттардың әр доза бірілігінде әр уақытша нүктедегі референтті және зерттелетін препараттардың босатылу бойынша нәтижелерден тұратын салыстырмалы кестелер, референтті заттар және зерттелетін препараттардан әсер ететін заттың босатылу салаларының графикалық суреттері; қабылданған іс-шараларды ауытқулар, олардың негіздемесі; бастапқы градуацияланған ерітіндіні дайындау; сапаны бақылаудың бастапқы ерітіндісінің дайындау; еріту орталарын дайындау; плацебо ерітіндісін дайындау; жұмыс градуацияланған ерітіндіні дайындау; сапаны бақылаудың жұмыс ерітіндісін дайындау; Сыналатын үлгілерді талдау (күні, аналитикалық серияларды сәйкестендіру (циклдерді), сыналатын үлгілердің рандомизация, аналитикалық сериялардағы (циклдердегі) градуацияланған үлгілері және сапаны бақылау үлгілері, аналитикалық сериялардың жарамдылық критерийлері, нәтижелер кіретін кестелер). Нәтижелерді өңдеу және бағдарламалық құралдарды сәйкестендіру Пайдаланылатын аналитикалық әдістеменің валидациясының қысқаша сипаттамасы. ЕСКТ жүргізу нәтижелері: әрбір уақытша нүктелерде орташа мағыналарды және босатылу деңгейлері вариациясының коэффициенттерін есептеумен референтті және зерттелетін препараттардың әр доза бірілігінде әр уақытша нүктедегі референтті және зерттелетін препараттардың босатылу бойынша нәтижелерден тұратын салыстырмалы кестелер; референтті заттар және зерттелетін препараттардан әсер ететін заттың босатылу салаларының графикалық суреттері; қабылданған іс-шараларды ауытқулар, олардың негіздемесі; f2 ұқсастығын факторы және жарамдылық ұқсастығы; нәтижелері және қорытынды. Әдебиет. Қосымша: ЕСКТ жүргізу бағдарламасы (хатамасы); орындалған талдаулар есебінен 20% кем емес мөлшерде репрезентативті хроматограммалар (немесе өзге бастапқы деректер); зерттелетін және референтті препараттарды талдау сертификаттары. ЕСКТ жүргізу кезінде аналитикалық әдістеменің валидациясы туралы есеп: Негізгі беті: зерттеу атауы; зерттеуді жүргізетін ұйымның атауы, мекенжайы. ЕСКТ жүргізу кезінде аналитикалық әдістеме валидациясының басталу және аяқталу күні. Есептің мазмұны. Қол қою беті (Т.А.Ә., негізгі жұмыс орны бойынша лауазым, ЕСКТ жүргізу кезінде аналитикалық әдістеме валидациясын жүргізуге жауапты тұлғалардың қолы (күнін көрсетумен). Қысқартулардың тізілімі және терминдерді анықтау. Әдісті таңдауды негіздеу, валидация және оны бағалау параметрлері, есептеу үшін бағдарламалық құралдарды сәйкестендіру Аналитикалық әдістің қысқаша шолудан тұратын кестелер (хроматографиялық әдістерді пайдаланған жағдайда хроматографиялық талдау шарттары келтіріледі: қозғалмалы фаза, бағана түрі (бағана алды), лек жылдамдығы, бағана температурасы, автосамплер температурасы, енгізілетін сынама көлемі), детектор, детектерлеу параметрлері, градуацияланған қисықтың сызықтық диапазоны, пайдаланылған градуацияланған үлгілердің сандық анықтаудың төменгі шегі (күні және концентрация), сапаны бақылау үлгілері, құрылыс тәсілі және градуацияланған тәуелділік түрі. Әдістің селективтілігі (орындалған аналитикалық серияларды (циклдер) сәйкестендіру, жарамдылық критерийлері, кесте түріндегі нәтижелер (және хроматограммалар немесе мақсаттылыққа сайлық жағдайында бастапқы деректердің), жарамдылық критерийлеріне сәйкестігі. Градуацияланған қисық (қисықты теңестіру, корреляция коэффициенті, сызықтық диапазоны, жарамдылық критерийлері, кесте түріндегі нәтижелер (орындалған аналитикалық серияларды (циклдер) сәйкестендіру, жарамдылық критерийлері, кесте түріндегі нәтижелер (және хроматограммалар немесе мақсаттылыққа сайлық жағдайында бастапқы деректердің), жарамдылық критерийлеріне сәйкестігі. Бір күн ішінде немесе аналитикалық сериялардың (циклдың) дұрыстығы мен қайталанушылығы, жарамдылық критерийлері, кесте түріндегі нәтижелер, жарамдылық критерийлеріне сәйкестігі. Прецизиондылық немесе аналитикалық сериялардың (циклдың) дұрыстығы мен қайталанушылығы, жарамдылық критерийлері, кесте түріндегі нәтижелер, жарамдылық критерийлеріне сәйкестігі. Қажет болған жағдайда үлгілерді еріту процедурасы (жарамдылық критерийлері, кесте түріндегі нәтижелер, жарамдылық критерийлеріне сәйкестігі). Үлгілердің (ерітінділердің) тұрақтылығы: бастапқы және жұмыс ерітінділерін сақтау тұрақтылығы (кесте түріндегі нәтижелер, жарамдылық критерийлеріне сәйкестігі); үлгілерді дайындау уақытын қоса үлгілерді дайындауға (ерітінділерге) талдаулардыорындау үдерісінде үлгілердің (ерітінділердің) тұрақтылығы. Ауытқулар, қабылданған шаралар, олардың негіздемесі. Қорытынды Әдебиет Қосымша. Репрезентативті хроматограммалар (немесе өзге бастапқы деректер), аналитикалық әдістеменің валидациясы кезінде талданатын мөлшерден 20% кем емес. Қазақстан Республикасындағы өндірілген дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеу жүргізу қағидаларына 5-қосымша жүктеу 2,02 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|
рсетілетін қызмет
халықаралық қаржы
Астана халықаралық
қызмет регламенті
бекіту туралы
туралы ережені
орталығы туралы
субсидиялау мемлекеттік
кеңес туралы
ніндегі кеңес
орталығын басқару
қаржы орталығын
қаржы орталығы
құрамын бекіту
неркәсіптік кешен
міндетті құпия
болуына ерікті
тексерілу мемлекеттік
медициналық тексерілу
құпия медициналық
ерікті анонимді
Бастауыш тәлім
қатысуға жолдамалар
қызметшілері арасындағы
академиялық демалыс
алушыларға академиялық
білім алушыларға
ұйымдарында білім
туралы хабарландыру
конкурс туралы
мемлекеттік қызметшілері
мемлекеттік әкімшілік
органдардың мемлекеттік
мемлекеттік органдардың
барлық мемлекеттік
арналған барлық
орналасуға арналған
лауазымына орналасуға
әкімшілік лауазымына
инфекцияның болуына
жәрдемдесудің белсенді
шараларына қатысуға
саласындағы дайындаушы
ленген қосылған
шегінде бюджетке
салығы шегінде
есептелген қосылған
ұйымдарға есептелген
дайындаушы ұйымдарға
кешен саласындағы
сомасын субсидиялау