Жоба фармакологиялық және дәрілік

Жасушалар банкінің екі дәрежелі құрылымының тұжырымдамасы, онда ЖББ жасушалардың жұмыс банкін құруға пайдаланады, әдетте препаратты үздіксіз өндіру үшін жасушалық субстратты алуды қамтамасыз ететін оңтайлы тәсілі ретінде қабылданады. Өндірушілер жасушалар банкін аттестациялайтын (сипаттайтын) жасушалардың жаңа банкін құру және көрсеткіштер арасындағы күтілетін аралықтардың өндірісі кезінде жасушалар банкін шығындауың күтілетін жылдамдығын қоса банктен (банктерден) жасушаларды үздіксіз алуды қамтамасыз етудің өз стратегиясын сипаттауы тиіс.

ЖЖБ құру үшін ЖББ жасушалармен бір немесе одан да көп контейнерлерді пайдаланады. Атап айтқанда ЖЖБ, әдетте өндірістік үдерістің қажеттіліктеріне пайдаланады. Қажет болған жағдайда ЖББ қосымша ЖЖБ құрады. Жаңадан дайындалған ЖЖБ оның сипаттамаларын белгілеу мен сынақтарды жүргізу арқылы тиісті деңгейде квалификациялануы тиіс.

ЖЖБ және ЖББ бірқатар параметрлер бойынша бір-бірінен ерекшеленуі мүмкін, мысалы, дақылдық орта компоненттері және культивациялау шарттары. Бұдан басқа, ЖЖБ және ЖББ дайындау кезінде пайдаланылатын культивациялау шарттары өндіріс үдерісінде пайдаланылатындардан ерекшеленуі мүмкін. Егер жасушаларды культивациялау үдерісінің өзгерістері препарат сапасына жағымсыз әсер етпеген болса жасушаларды қайта клондау немесе ЖББ мен ЖЖБ қайта құрудың қажеті жоқ. Сипатталған банк тұрақты сапасы бар өнімді алуды қамтамасыз ететініне көз жеткізу керек.

• 
  Зерттелетін үлгілерді қайта талдау
  

Хаттамадағы үлгілердің, зерттеу жоспарында немесе СОП талдауы басталғанға дейін сыналатын үлгілерді қайта тлдаудың мүмкін болатын себептерін белгілеу үшін және есепке қосуға жататын мағыналарды таңдау критерийлерін белгілеу қажет. Зерттеу туралы есепте қайта талдауға ұшыраған үлгілердің санын негіздеу қажет (және олардың жалпы санынан үлесін).

Төменде сыналатын үлгілердің қайта талдаудың кейбір себептері ұсынылған:

• 
  градуацияланған ерітінділер және (немесе) СБ үшін үлгілердің дұрыстығына қатысты жарамдылық критерийлерін орындамау салдарынан аналитикалық циклды жаратпай тастау;
  
• 
  ВС аналитикалық сигналы градуацияланған ерітінділер және (немесе) СБ үшін үлгілерден алынған сигналдан өзгеше болады (егер мұндай критерийлер алдын-ала СОП белгіленді);
  
• 
  Үлгілерді енгізу кезіндегі қате немесе аналитикалық жабдықтардың дұрыс еместігі;
  
• 
  Олардағы, циклдар:
  
• 
  1) төменгі деңгейі бар градуацияланған үлгімен градуацияланған қисықтан шығарылған,
  
• 
  2) есептелген концентрациялар анықталатын концентрациялардың жоғарғы шегінен артады,
  
• 
  3) есептелген концентрациялар осы цикл үшін НПКО төмен болады, бұл оның НПКО басқациклдармен салыстырғанда артуына әкеледі;
  
• 
  дәрілік препаратты қабылдау немесе НПКО деңгейінде бос үлгілерде қабылдауға дейін (енгізуге) биологиялық үлгіде талданатын заттардың табылуы;
  
• 
  хроматографиялық талдаудың жарамдылығын тексеру кезінде жарамдылық критерийлерінің сәйкессіздігі.
  

Дәрілік өсімдіктерден жасалған заттар немесе дәрілік өсімдіктердің негізіндегі препараттар үшін синтез үрдісінің қысқаша жалпыланған сипаттамасы, орындалатын сатылардың блок-сызбасы ұсынылуы тиіс; әр саты үшін – пайдаланылатын шығын материалдары, аралық өнімдер (культивация), еріткіштер, катализаторлар және өте маңызды реактивтерді көрсету қажет. Өндіріс үрдісіндегі бақылаудың жүзеге асырылатын түрлері құжатталуы тиіс, өндіріс үрдісінің негізгі сатылары көрсетіледі.

Биологиялық (биотехнологиялық) заттар: өндірістік үрдіс құты(лар)дан жасуша банкілерінен басталады және жасушаларды өсіру, өнімді жинау, тазалау, өнімнің модификациясы мен оны өлшеу кіреді. Сондай-ақ сақтау және тасымалдау шарттары сипатталады. Ішкі өндірістік бақылауды қоса, барлық кезеңдік сатылардың сызбасын ұсынған жөн. Мұндай бақылаудың нәтижелері әсер етудің шектуі немесе жарамдылықтың алдын ала критерийлері ретінде есептеу ретінде көрсетуге болады.

Өнімді өңдеу барысында үрдіс туралы ақпараттың жиналуына қарай, ішкі өндірістік бақылау туралы әрі қарай мәліметтерді ұсыну жәнке жарамдылықтың критерийлерін қайта қарастыру қажет. Соңғы немесе аралыққ өнімдерді жинау пулдарын кез-келген қосылысты қоса, өндірістің серия(лары)сы мен масштабы анықталуы тиіс. Белсенді затты өндіру барысында кез-келген қайта өңдеуді (мысалы, егер фильтрдің тұтастығына тесттен өтпесе) сипаттау және негіздеу қажет.

• 
  Интеграциялау (хроматограммаларды әзірлеу)
  

Валидация туралы есепте көрсетілетін мәліметтердің жоғары детализациясы кезінде СОП талдауға қажетті тиісті процедуралар бойынша сілтемелерлі көрсету жеткілікті. Өзге жағдайда СОП деректерін есепке қоса беру қажет. Барлық бастапқы құжаттар олардың бастапқы форматында және сапаршының сұранысы бойынша қолжетімді болуы тиіс.

4. 
   Белсенді сынақталған үлгілерді қайта талдау Градуацияланған ерітінділерді және үлгілерді пайдалану
   

Бастапқы алынған концентрациясының қателігіне және алынған қайта талдау кезінде алынған концентрацияға қатысты 20 % аспауы және 67 % жағдайларда аспауы тиіс. Есептеу кезінде келесі формуламен пайдалану қажет:

Орташа мағына

Концентрацияға қатысты 20 % аспайтын қатысты қателік аналитикалық қателік және тергеуге жататын куаландырылады.

Егер белсенді сыналған үлгілерді талдау кезінде біркелкі нәтижелерді анықтау, олардың себептерін белгілеу және қанағаттандырылмаған дұрыстық пен прецизиондылықты азайту үшін тиісті шараларды қабылдау қажет.

Белсенді сыналған үлгілерді талдау кезінде кем дегенде келесі жағдайларда іске асыру қажет:

• 
  токсикокинетикалық зерттеулерде жануардың әр түрі үшін;
  
• 
  тірек (тіркеу) биоэквиваленттілік зерттеулерінде;
  
• 
  адам үшін алғаш рет жүргізілетін барлық клиникалық зертеулерді;
  
• 
  емделушілер үшін алғаш рет жүргізілетін барлық клиникалық зертеулерді;
  
• 
  бүйрек және (немесе) бауыр жеткіліксіздігінде емделушілер үшін алғаш рет жүргізілетін барлық клиникалық зертеулерді;
  

Үлгілерді араластыруға болмацды, себебі анықтаудың шұғыл білінетін нәтижелерін анықтауды шектейді.

5. 
   Полимербайланыстырушы әдістер (лиганда байланыстырушы әдістері)
   

• 
  Әдістеме валидациясы
  

Банктерден жасушалық субстраттардың сипаттамасын және сынақтарын белгілеу биологиялық және биотехнологиялық препараттарды бақылаудың критикалық құрамы болып табылады. ЖББ сипаттамаларын белгілеу өндірушіге бұл көздің басқа жасушалық линиялардың, бөтен агенттердің, эндогендің агенттердің және молекулярлық контаминанттардың (мысалы, токсиндер немесе ие организмінен антибиотиктер) жасушалардың болуы тарапынан бағалауға мүмкіндік береді. Мұндай тестілеудің міндеті жасушалық субстратты өндірісте пайдаланудың шынайылылығын, тазалығын және жарамдылығын растаудан тұрады. Кейбір жағдайларда туморогенділік немесе кариотипирлеугек тексеру сияқты қосымша сынақтарды жүргізу мақсатқа сай.

• 
  Толық валидация
  

• 
  Стандартты үлгілер
  

• 
  Спецификалылық
  

• 
  Селективтілік
  

Егер тек қана егеуқұйрықтардың ретровирустары анықталса (немесе патогендік емес болып есептелетін ретровирусқа ұқсас бөлшектер, мысалы, егеуқұйрықтардың А- және R-түрлерінің бөлшектері), спецификалық «модельдік» вирустарды, мысалы тышқандар лейкозының вирустарын пайдаланумен үдеріске талдау жүргізу қажет. Тазартылған өнімнің сынағын қарастырылатын вирусқа қатысты жоғары спецификалылық және сезімталдыққа иеленген сәйкес келетін әдістерді пайдалана отырып жүргізу қажет. Тіркеу дерекнамасында тәжірибелік-өнеркәсіптік немесе өнеркәсіптік тәсілдермен алынған тазартылған өнімнің кем дегенде үш сериясы туралы деректерді ұсыну қажет. Оларға қатысты препараттардың вирустық контаминациясымен шартталған қауіпсіздік мәселелері туралы деректер препараттарды өндіру үшін субстраттар ретінде CHO, C127, BHK және тышқандар гибридомаларының жасушалық линиясы сияқты жасушалық линиялары жиі пайдаланылады. Эндогендік бөлшектері жақсы сипатталған және тазалануы реттелген жасушалық линияларға қатысты тазартылған өнімде инфекциялық емес бөлшектердің барын анықтау әдетте талап етілмейді. А жағдайында сипатталғандай спецификалық емес «модельдік» вирустармен зерттеу жүргізу қажет.

Егер жасушалар немесе әзірленбеген өнім құрамында вирустар болса адамға жұқпа жұқтыру (мысалы, 3-кестеге 2-сілтемеде көрсетілген, егеуқұйрықтардың ретровирустарынан басқа) қасиеті анықталмаған (егеуқұйрықтардың ретровирустарынан (В жағдайы) басқа), вирустардың элиминациясын және вирустарды белсенсіздендіруді зерттеу бойынша зерттеулерде табылған вирусты табу қажет. Егер тазалау жарамдылығын растау мақсатында табылған вирус пайдалану мүмкін болмаса, «релевантты» немесе спеицфикалық «модельді» вирусты пайдалану қажет. Уақытқа тәуелді инактивацияның критикалық кезеңдердегі идентификацияланған инактивациясы вирустар осындай вирустарға тексеру мәніне үдеріс талдауының бөлігі болуы тиіс (немесе «релевантты» немесе спецификалық «модельді»).

Тазартылған өнімнің сынағын қарастырылған вирусқа қатысты жоғары спецификалылыққа және сезімталдыққа ие сәйкес келетін әдістерді пайдалана отырып жүргізу қажет. Тіркеу дерекнамасында тәжірибелік-өнеркәсіптік немесе өнеркәсіптік тәсілдермен алынған тазартылған өнімнің кем дегенде үш сериясы туралы деректерді ұсыну қажет.

• 
  Ауыстыру әсері
  

Автоматтандырылған дозалаушы құрылғыларды пайдалану кезінде талданатын заттың жоғары концентрациясынан кейін бос үлгілерді орналастыру жолымен ауыстыру мүмкіндігін немесе анықталатын концентрациялардың жоғарғы шегіің градуацияланған стандартарын зерттеу.

• 
  Биологиялық үлгінің түрлілігін таңдау
  

Егер жасушалар немесе әзірленбеген өнім құрамында вирустар болса адамға жұқпа жұқтыру (мысалы, 3-кестеге 2-сілтемеде көрсетілген, егеуқұйрықтардың ретровирустарынан басқа) қасиеті анықталмаған (егеуқұйрықтардың ретровирустарынан (В жағдайы) басқа), вирустардың элиминациясын және вирустарды белсенсіздендіруді зерттеу бойынша зерттеулерде табылған вирусты табу қажет. Егер тазалау жарамдылығын растау мақсатында табылған вирус пайдалану мүмкін болмаса, «релевантты» немесе спеицфикалық «модельді» вирусты пайдалану қажет. Уақытқа тәуелді инактивацияның критикалық кезеңдердегі идентификацияланған инактивациясы вирустар осындай вирустарға тексеру мәніне үдеріс талдауының бөлігі болуы тиіс (немесе «релевантты» немесе спецификалық «модельді»).

• 
  Ең төменгі қажетті еріту
  

Егер өндірісте пайдаланылатын жасушалық линия адам ұқсас немесе адамға ұқсамайтын маймылдар болған жағдайда гетерогибридті жасушалық линияларға қатысты адам ұқсас немесе адамға ұқсамайтын маймылдарды вирустарына сынаұтар жүргізу қажет, себебі мұндай жасушалардың вирустық контаминациясы аса қауіпті болуы мүмкін болғандықтан.

• 
  Градуацияланған қисық
  

Көптеген пайдаланылатын әдістемелер ғылыми үдерісті ескерумен, оларды қолдануға негізделген деректердің барына альтернативалық тәсілдерді пайдалану мүмкіндігі өзгертуі мүмкін. Өндірушілерге уәкілетті органдармен альтернативалық тәсілдерді талқылау ұсынылады. Жекелеген жағдайларда басқа сынақтарды жүргізу қажеттілігі пайда болуы мүмкін. Сынақтарға жеткілікті сезімталдық пен спецификалылықтыкепілдендіретін тиісті бақылайтын материалдар кіруі тиіс. Барлық жағдайларда жасушалық субстраттың пайда болу көзі ретіндегі жануар түрі бойынша ықтималдығының жоғарылығына байланысты белгілі бір вирустардың барын болжау мүмкіндігі жоғары, арнайы сынақтар және (немесе) тәсілдердің қажет болуы мүмкін. Егер өндірісте пайдаланылатын жасушалық линия адам ұқсас немесе адамға ұқсамайтын маймылдар болған жағдайда гетерогибридті жасушалық линияларға қатысты адам ұқсас немесе адамға ұқсамайтын маймылдарды вирустарына сынаұтар жүргізу қажет, себебі мұндай жасушалардың вирустық контаминациясы аса қауіпті болуы мүмкін болғандықтан. Жоғарыда айтылған және басқа спецификалық вирустарға тән нуклеин қышқылдарының жүйелілігін анықтау үшін полимеразалық тізбектік реакцияны (ПТР) пайдалануға болады. Бұдан әрі жалпы қағидалармен түсініктердің қысқаша сипаттамасы бар, олардың негізінде өндіруші өзінің әрекеттерін негіздеуі тиіс.

• 
  Прецизиондылық және дұрыстық
  

• 
  Үлгілердің ерітудің сызықтығы
  

• 
  Параллелизм
  

Биологиялық дәрілік препарттардың жасушаларынан алынатын сапаға байланысты бірқатар мәселелер бөтен контаминанттардың болуынан пайда болады немесе препаратты өндіруде пайдаланылатын жасушалар қасиеттерімен шартталған. Рекомбинантты ДНҚ технологиясын пайдаланумен алынатын препараттар үшін, одан басқа жасушалық субстраттың эксперссиялаушы конструкциясына байланысты сапа мәселелеріне тән. Осылайша, жасушалық субстарттың және жасушалық субстратқа қатысты үдерістердің қасиеттері нәтижесінде дәрілік препараттың сапасына және оны қолдану қауіпсіздігіне әсер етуі мүмкін. Бұдан басқа, бұл препараттардың сапасын тиімді бақылау жасушалық субстраттармен барлық манипуляцияларды тиісті тексеруді талап етеді.

• 
  Тұрақтылық
  

Одан басқа, тұрақтылықтың ұзақ зерттеулерінің жоспарланған ұзақтығынан аспайтын мағынаға дейін жарамдылық мерзімін арттыру мүмкін емес. Платформалық (шаблондық) технологияларды қоса ертерек кезеңде алынған деректер тұрақтылықты зерттеу хаттамасына жасаған кезде қабылдануы мүмкін. Одан басқа, өзімен-өзі бұл деректер зерттелетін дәрілік препараттың жарамдылық мерзімін негіздеу үшін жеткілікті болып есептелмейді. Жарамдылық мерзімін арттыру жоспарланған жағдайда өтініш беруші тұрақтылықтың ұсынылған зерттеу бағдарламасын ұсынылған хаттамаға сәйкес орындауы тиіс және көлделмеген жағдайлар пайда болған жағдайда бұл туралы түзету шараларын қоса құзыретті органдарға хабарлайды.

• 
  
  жүктеу 2,02 Mb.
  
  Достарыңызбен бөлісу: