Жоба фармакологиялық және дәрілік

жүктеу 2,02 Mb.

бет	12/23
Дата	29.01.2020
өлшемі	2,02 Mb.
	#27725

1 ... 8 9 10 11 12 13 14 15 ... 23

Шеткі нұсқаларды зерттеу (брекетинг)
Егер биоэквиваленттік зерттеу екі дозадан көп доза үшін талап етілсе, мысалы пропорциялық құрамның айырмашылығы салдарынан шеткі нұсқаларды зерттеу жүргізумен шектелуге мүмкіндік беретін тәсіл қолданылады. Егер таңдалған дозалар шеткі мәнге ие болса, мысалы максималды және минималды немесе дозалардың құрамы бойынша бірден көбірек ерекшеленетін (яғни басқа дозалардың құрамы бойынша айырмашылығы осы айырмашылықта алынады), онда екі биоэквиваленттілікті зерттеу жүргізуге рұқсат етіледі.

Биоэквиваленттік зерттеуді аш қарынға және тамақтан кейін және пропорциялық құрамның сызықтық емес сіңірілуі немесе ауытқуы салдарынан екі дозаға арналған бір дозада аш қарынға және тамақтан кейін жүргізу жеткілікті. Басқа да доза үшін аш қарынға немесе тамақтан кейін зерттеу жүргізудің қажет болмауы аш қарынға және тамақтан кейін жүргізілген басқа зерттеулерден алынған зерттелетін дозаларды зерделеу кезінде алынған ғылыми басылымдар деректері мен (немесе) фармакокинетика деректеріне негізделуі мүмкін. Қалған дозаларды зерттеу үшін зерттеу жүргізу жағдайларын таңдау кезінде (аш қарынға немесе тамақтан кейін) артықшылық салыстырылатын препараттар арасындағы мүмкін болатын айырмашылықтарды анықтауда аса сезімталдығы бар жағдайларға беріледі.

Біріктірілген дәрілік препараттар

Барлық біріктірілген дәрілік препараттарға қатысты жоғарыда көрсетілген құрамның пропорциялылығының шарттары орындалуы тиіс. Әр әрекет ететін заттың құрамын есептегенде басқа біріктірілімдер қосалқы заттар ретінде қарастырылуы тиіс. Екі қабатты таблеткалардың әр қабатын бөлек қарастыруға болады.

Зерттеудің биоаналитикалық бөлігінің методологиясы

Биоэквиваленттілік зерттеулерінің биоаналитикалық бөлігі Қазақстан Республикасының тиісті зертханалық практикасының (GLP) қағидаларына сәйкес іске асырылуы тиіс.

Қанағаттанарлық интерпретацияға жататын сенімді нәтижелерді алу үшін пайдаланылатын биоаналитикалық әдістемелерді егжей-тегжейлі сипаттау, оларды толығымен валидациялау және құжаттау қажет. Әр аналитикалық циклда зерттеу шеңберінде сапаны бақылау үшін үлгілерді пайдаланумен әдістемелердің жарамдылығын растау қажет.

Алынған аналитикалық деректердің жарамдылығы мен нақтылығын қамтамасыз ету үшін биоаналитикалық әдістемелердің негізгі сипаттамалары іріктелгіштік, сандық анықтаманың төменгі шегі, жауап функциясы, дұрыстығы, прецизиондылығы және тұрақтылығы болып табылады.

Анықтауға жататын концентрация препаратты қабылдағанға дейін 5 % және C_m_a_{x төмен болғандықтан әдістеменің сандық анықтаудың төменгі шегі}C_m_ax –тан ≤5 % концентрацияны анықтауды қамтамасыз етуі тиіс (5.1.8-бөлімін қараңыз, «Ауыстыру әсерлері»).

Зерттеу хаттамасында осындай талдау нақты басталғанға дейін зерттелетін үлгілерге қайта талдау жүргізу мүмкіндігін қарастыру қажет. Қалыпты шарттарда үлгілерді қайта талдау фармакокинетикалық себептер бойынша жол берілмейді, бұл биоэквиваленттілік зерттеулері үшін әсіресе маңызды, себебі бұл зерттеу нәтижелерін бұрмалауы мүмкін.

Үлгілерге талдау жүргізетін тұлғалар субъектілердің қабылдайтын зерттелетін препараттары туралы білмеуі тиіс.

Бағалау

Фармакокинетикалық параметрлер үшін биоэквиваленттілік зерттеулерінде зерттелетін және референтті препараттар серияларының арасындағы сандық анықтаудағы айырмашылықтарға түзетулерді енгізуге, әдетте, жол берілмейді. Дегенмен жекелеген жағдайларда, егер референтті және зерттелетін препараттың сериялары арасындағы айырмашылықтар 5 % аспаса(5.1.2-бөлімін қараңыз). Зерттелетін препараттың сандық анықтау және салыстыру препаратының нәтижелерімен қатар түзетуді зерттеу хаттамасында көрсету қажет.
Талдауға субъектілерді іріктеу
Статистикалық талдауда, мүмкіндігінше, препаратты қабылдаған барлық субъектілерді қосу қажет. Дегенмен тоғыспалы зерттеуге қатысқан субъектілер зерттелетін препарат бойынша да, салыстырмалы препарат бойынша да деректер жоқ немесе табиғи кезеңнің деректері жоқ параллельді зерттеуге қатысқан субъектілерде деректер талдауға қосылмауы тиіс.

Препаратты қабылдаған барлық субъектілердің деректерін өңдеуді бірдей әдістемелермен іске асыру қажет. Зерттеу хаттамасында шығарылған субъектілердің деректерін ауыстыру мақсатында ғана еріктілердің «дублерлері» туралы деректерді талдауға қосуды қарастыруға жол берілмейді. Зерттеу барысында зерттеуден шығарылу болмаған жағдайда да препаратты қабылдаған барлық субъектілерді талдауға қосуды қарастыру қажет.

Зерттеуде екіден астам салыстыру тобымен (мысалы, аш қарынға және тамақтанғаннан кейін екі референтті препаратпен үшкезеңді зерттеу немесе төрткезеңді зерттеумен ) әр салыстырмалы жұптар бойынша талдауды салыстырмалы топтарға жатпайтын деректерді алдын ала шығарғаннан кейін ғана іске асыру қажет.
Шығару критерийлері

Рандомизирленген зерттеу нәтижелерін объективті бағалау үшін барлық субъектілерді бақылау және жүргізу бірыңғай қағидалар бойынша іске асырылуы қажет. Бұл қағидалар қабылданатын препаратқа немесе қорытындыға тәуелді болмауы тиіс, сондықтан субъектіні статистикалық талдаудан шығару туралы шешім үлгілердің зертханалық талдауы басталғанға дейін қабылдануы тиіс.

Кез-келген себеп егер ол зерттеу хаттамасында алдын ала сипатталған болса шығару критерийі болып табылуы мүмкін. Ал шығару туралы шешім үлгілерді талдау басталғанға дейін қабылданған. Дегенмен зерттеудің статистикалық қуаттылығының төмендеуі, сондай-ақ ең аз 12 санsның қажетті минимумында.

Субъектілерді зерттеуден шығару критерийлерінің үлгісі құсу немесе диареяболып табылады, олар концентрацияны өлшеу нәтижелерін бұрмалауы мүмкін. Жекелеген жағдайларда шығару критерийі басқа дәрілік препараттарды бір уақытта қолдану болуы мүмкін.

Зерттеу хаттамасында шығару критерийлерін алдын ала сипаттаған жөн. Зерттеу хаттамасында шығару критерийлерін алдын ала сипаттаған жөн. Шығару критерийі ретінде түсіндірілетін жағдай пайда болса, ол туралы мәліметтерді зерттеу жүргізу барысында жеке тіркеу картасына енгізу қажет. Алдын ала қарастырылған критерийлерге негізделген субъектілерді шығаруды зерттеу туралы есепте көрсету және есептеу қажет.

Дәрілік препараттардың әсерін фармакокинетикаға әсер ететін басқа факторлардан бөліп қарау мүмкінсіздігіне байланысты деректерді шығару статистикалық талдау негізінде немесе фармакокинетикалық себептер бойынша жол берілмейді

Бұл қағидалардан бөлек:

Референтті препарат концентрациясы плазмасында анықталмайтын немесе тек қана елеусіз мөлшерде анықталатын субъектілер. Субъект концентрациялары егер оның AUC референтті препараттың орташа геометриялық AUC 5 % аспайтын болса өте төмен болып есептеледі (шығарылымдармен субъект деректерін ескерусіз есептелген). Бұл себеппен деректерді шығару тек қана жекелеген жағдайларда мүмкін, және жалпы жүргізілген зерттеудің нақтылығын (валидтілігі)күдікті етеді.
C_m_a_x – тан 5 % асатын нөлдік емес бастапқы концентрациямен субъектілер. Мұндай деректерді биоэквиваленттілігін зерттеуден шығару қажет (төмендегі «Ауыстыру әсерлерін» қараңыз).

Шұғыл шығарылатын дәрілік препараттарға қатысты жоғарыда сипатталған жағдайлар субъектілердің зерттеу режимін сақтамау немесе жеткіліксіз жуу кезеңінде пайда болуы мүмкін. Бірінші жағдайда препараттың жұтылғанына көз жеткізу үшін субъектінің ауыз қуысын тексеруді, екінші жағдайда – жеткілікті жуу кезеңін қарастыру болып табылады. Статистикалық талдаудан шығарылған субъектілердің үлгілерін талдау, сондай-ақ олардың нәтижелерін зерттеу туралы есепте ұсыну қажет (төмендегі «Деректерді ұсынуды» қараңыз).

5.1.4-бөлімге сәйкес AUC₍_0–_t)AUC₍_0–_∞)80 % кем емесін қамтуы қажет. Сонда да егер бұл ереже орындалмаса, субъектілерді статистикалық талдаудан шығаруды қажеті жоқ. Алайда егер Согласно разделу 5.1.4, AUC₍_0–_t)должна перекрывать не менее 80 % AUC₍_0–_∞). AUC₍_0–_t)AUC₍_0–_∞)20 % кемін қамтыса, мұндай зерттеудің нәтижелеріне күдіктенуге болады. Бұл талап AUC₍_0–_t)_орнынаAUC₍_0–7_{2 с}_{) пайдаланылса,}үлгілерді 72 және одан да көп ұзақ уақыт алу зерттеулеріне қолданылмайды.
Талданатын параметрлер және жол берілетін шектер
Дәрілік препаратты бірреттік қабылдаумен биоэквиваленттілік зерттеулерінде зерттелетін фармакокинетикалық параметрлерге төмендегі жатады: AUC₍_0–_t)немесе AUC₍_0–7₂_ч)_{тиісінше}С_m_a_x. Зерттелетін препараттың осы параметрлерінің референтті препаратқа қатысы 90 % сенімді аралық кезінде 80,00–125,00 % аралықта жатуы тиіс. Аралықтардың шектерлері үтірден кейін екі белгіге дейін дөңгелектенеді.

Концентрация тепе-теңдігін анықтаумен шұғыл шығарылатын дәрілік препараттардың биоэквиваленттілік зерттеулері зерттелетін параметрлері жоғарыда көрсетілген ішінде жататын AUC₍_0–_)и C_m_a_x_,s_{s жатады.}

Егер биологиялық материал ретінде несеп пайдаланылса, Ае₍_0–_t)_{көрсеткіші}AUC₍_0–_t₎, ал C_m_a_x аралығындағы R_m_ax– көрсеткіші болуы тиіс.

t_m_ax статистикалық бағалауды талап етпейді. Дегенмен тез шығарылудың клиникалық мәні бар екені көрсетілсе, және әрекеттің басталуына сәер етсе, немесе жағымсыз реакцияларға әкелсе, зерттелетін және референтті препарат арасындағы маңызды t_m_{ax айырмашылықтары және оның вариациясы} болмауы тиіс.

Жіңішке терапиялық диапазоны бар дәрілік препарат биоэквивалентілігінің жол берілетін шектерін жіңішкерту қажет (5.1.9-бөлімін қараңыз). Екінші жағынан вариабелдігі жоғары дәрілік препараттар үшінС_m_a_x белгілі бір жағдайларда бұл шекаралар кеңейтілуі мүмкін.
Статистикалық талдау
Биоэквиваленттілікті бағалау үшін бірінші кезектегі мәні биоэквиваленттіліктің жалған оң нәтижесінің қаупін азайту бар. Биоэквиваленттілік сынақтарының статистикалық талдауы өндірілген дәрілік препарат және салыстыру препараты биожетімділігінің арасындағы клиникалық маңызы бар айырмашылықты растауы тиіс. Статистикалық өңдеу процедурасын хаттамада деректерді жинамас бұрын айтылуы тиіс.

Биоэквиваленттілікті талдау үшін статистикалық әдісі логарифмдік жаңартылған орташа фармакокинетикалық параметрлер 90-пайыздық сенімді аралық анықтауға, сондай-ақ 5% маңыздылық деңгейі кезінде екі біржақты тестілерді орындауға негізделеді
арифметикалық ( ^{өндірілген}^пр^е^пара^т) қарастырылатын

салыстыру препараты
Фармакокинетикалық биоэквиваленттілікті белгілеу үшін есептелген сенімді аралық алдын ала белгіленген биоэквивалентілік шектерінде орналасуы тиіс. Бұл процедуралар екі зерттелетін дәрілік препараттарға қатысты симметриялық қорытындыға әкелуі тиіс (мысалы, өндірілген дәрілік препарат салыстыру препаратына немесе салыстыру препараты өндірілген препаратқа қатысты өндірілген дәрілік препаратқа эквивалентті табылатыны туралы бірдей қорытындыны алуға мүмкіндік бере отырып).

Концентрацияға (AUC және C_m_a_x) тікелей қатысы бар барлық фармакокинетикалық параметрлерді ондық немесе табиғи логарифмдерді пайдалана отырып логаримирлеумен жаңартқан жөн. Логарифдер түрін (таңдау ондық немесе табиғи) өзгермеуі және зерттеу есебінде көрсетілуі тиіс.

Концентрацияға тәуелді логарифмдеумен жаңартылған фармакокинетикалық параметрлерді дисперсиялық талдау (ANOVA) көмегімен бағалау қажет. Әдетте тәуелсіз ауыспалы нұсқа ретінде дисперсиялық талдау моделіне зерттеу препараты, субъектіге қатысты қабылдау кезеңдігі мен факторлар кіреді.

Параметрлік, яғни қалыпты бөлісу заңына негізделген әдістері логарифмдеумен жаңартылған биоэквиваленттілік көрсеткіштерін талдау үшін ұсынылады

Жалпы қағида егер сенімді аралық қабылданған шеткі мағыналар шегінде орналасса, фармакокинетикалық эквиваленттілік қорытындысын жасауға мүмкіндік беретін µT-µR шамасы үшін 90% сенімді аралықты құруда болып табылады. Параметрлік сенімді аралықтардың қағидасы олардың түсінігі статистикалық маңызының 5% деңгейінде гипотеза үшін екі біржақты тестілерді жүргізуге тең екенін білдіреді. Сенімді аралықтардың алынған антилогарифмдері өндірілген дәрілік препарат және салыстыру препаратының орташа геометриялық маңызының қатынастары үшін 90 % сенімді аралықтарын құрайды.

Сондай процедура стационарлық жағдайдағы сынақтар нәтижесінде алынған параметрлерді зерттеу немесе егер қажет болса несеппен бірге шығуы үшін пайдаланылуы тиіс.

t_m_a_x көрсеткіші үшін сипаттамалық статистикаы бойынша деректерді ұсынған жөн. T_m_a_{x клиникалық маңызды болып есептелетін жағдайда клиникалық маңызы бар сандық мәндерді шығару үшін}t_m_a_{x орташа мәні және диапазонын тестіленетін және референтті дәрілік препаратпен салыстырған жөн.} Фрмальдық статистикалық салыстыру сирек талап етіледі. Әдетте көшірме көлемі қажетті статистикалық t_m_a_x қуаттылығы үшін өлшемі есептелмейді. Егер t_m_a_{x параметрі статистикалық талдауға ұшыраса, онда зерттеу параметрлік емес әдістерге негізделуі және трасформацияланған емес деректерді пайдаланумен жүргізілуі тиіс}. t_m_a_x бағалау нақтылығын арттыру үшінкүтілетін жоғарғы концентрацияларға жақын үлгілердің жеткілікті саны алу қажет. Элиминация (t_½) фазасын сипаттайтын көрсеткіштер үшін тек қана сипаттамалық статистика талап етіледі.

Сирек бөлінетін деректердің айналысына қатысты ақпарат 5.1.8 «Шығару критерийлерінде» мазмұндалған. Деректерді шығару тек қана статистикалық және фармакокинетикалық сипаты себептері бойынша жол берілмейді.

Ауыстыру әсерлері
Ауыстыру әсеріне тексеру релевантты болып табылмайды және талдауға (мысалы, зерттеудің бірінші кезеңінен алынған деректерді талдау) әсер ететін ешбір шешімдер оның негізінде қабылданбауы тиіс. (Аударманы нақтылау). Ауыстыру мүмкіндігі зерттеудің екінші кезеңінде препаратты қабылдауға дейінгі биосұйықтық үлгілерін іріктеу кезінде тікелей есептелген(және егер келесілерде қолданылса).

Егер препаратты қабылдауға дейінгі концентрациясы C_m_a_x5 % артса, онда осы кезеңде субъектіден алынған мәліметтер статистикалық талдаудан алынып тасталады. Бұл екікезеңдік зерттеу шеңберінде мұндай субъект талдаудан шығарылатынын білдіреді. Зерттеуді жалғастыру егер талдауға жататын субъектілердің саны 12 аз болса мүмкін емес болып есептеледі. Бұл тәсіл эндогендік байланыстардың зерттеуіне қолданылмайды.
Екікезеңдік дизайн
Биоэквиваленттілік зерттеуін екі кезеңде жүргізуге жол беріледі. Бірінші кезеңде зерттеу алынған нәтижелерді талдаумен субъектілердің бастапқы (алғашқы) тобында жүргізіледі. Егер биоэквиваленттілік расталмаса, онда қосымша топты жиануға және қорытынды тлдау үшін екі топта да алынған нәтижелерді қосуға болады. Егер осындай тәсіл таңдалған болса, бүкіл зерттеу үшін І түрдегі қателіктің өзгермеген мүмкіндігін сақтау үшін белгілі бір іс-шараларды қабылдау қажет, бұ ретте зерттеуді тоқтатудың статистикалық критерийлері ол басталғанға дейін анықтаған жөн. Бірінші кезең барысында алынған деректерді талдауды аралық деп қарастыруға болады және екі талдау да маңыздылықтың түзетілген деңгейлері бойынша жүргізілуі тиіс. Сенімді аралықтар үшін 90 % кем емес түзетілген мүмкіндіктерді пайдалануға болады. Мысалы, бірінші кезеңде екі талдау үшін де 94,12 % сенімді аралықтарды пайдалану және бірінші және екінші кезеңдердің біріктірілген деректері үшін мүмкін болады, дегенмен көптеген басқа нұсқалар бар және аралық талдау үшін маңыздылықтың деңгейін таңдау демеушінің басымдығы болып табылады (). Хаттамада түзетілген маңыздылық деңгейімен екі кезеңдік зерттеу дизайнын алдын ала сипаттау қажет.

Екі кезеңнің барысында алынған біріктірілген деректерді талдау кезінде «кезең» факторын дисперсиялық талдау моделіне қосу қажет.

Деректерді ұсыну
Салыстырылатын әр препарат үшін жеке концентрациялардың және геометриялық орта, медиана, арифметикалық орта, стандартты ауытқу, вариация коэффициентін, ең жоғары және ең төмен мағыналарды қоса фармакокинетикалық параметрлердің барлық мағыналарын сипаттамалық статистика деректерімен қатар ұсыну қажет. Жеке қисық «концентрация-уақыт» сызықтық және логарифмдік шкалаларда ұсынған жөн. Бастапқы деректерден фармакокинетикалық параметрлерді алу әдісін және жылдамдығының константаларын бағалау үшін пайдаланылған терминальді элиминациядағы орындар санын сипаттау қажет (AUC₍_0–_)нақты бағалау үшін пайдаланылатын).

Зерттелген фармакокинетикалық параметрлер статистикалық талдаудың негізгі нәтижелері ретінде нүктелік бағалауды және орташа мағыналардың қатынасы үшін 90 % сенімді аралықтарды көрсеткен жөн.

Сондай-ақ пайдаланылған модельдегі барлық әсерлерге статистикалық нәтижелерді қоса, дисперсиялық талдаудың дәстүрлі нәтижелік кестелерін қоса берген жөн.

Есепті фармакокинетикалық және статистикалық талдауларды өндіруге болатындай, яғни препаратты қабылдағаннан кейін үлгілерді іріктеудің нақты уақытын, препараттардың концентрациясы, зерттеудің әр кезеңінде әр субъектінің фармакокинетикалық параметрлердің мағынасын және рандомизация сызбасын қосу үшін егжей-тегжейлі ету қажет.

Субъектілердің зерттеуден шығарылу және шығудың барлық жағдайларын егжей-тегжейлі сипаттау қажет. Мүмкіндігінше, мұндай әр субъект үшін жеке құжатта концентрация және фармакокинетикалық параметрлер туралы деректерді ұсыну қажет, дегенмен оларды жалпы статистикалық талдауға қоспаған жөн.

Биоаналитикалық әдістемені валидациялық есепті кейін қалыптастыру үшін зерттеу басталғанға дейін құжаттандыру қажет. Биоэквиваленттілік зерттеудің қорытынды есебінің құрамында биоаналитикалық есепті ұсыну қажет. Оған пайдаланылған биоаналитикалық әдістеменің, барлық калибрлік стандарттар және сапаны бақылау үлгілері бойынша нәтижелердің қысқаша сипаттамасынан тұрады. Сапаны, сондай-ақ зерттелетін үлгілерді бақылау үшін барлық стандарттар мен үлгілерге барлық концентрация диапазонын қамтитын хроматограмма немесе басқа бастапқы деректердің жеткілікті көлемін ұсыну қажет (барлық хроматограммалар және басқа бастапқы деректер сапаны және көрсетілген объектілерге қатысты калибрлік стандартты циклдер үшін тиісті үлгілермен 20 % субъектілермен кем емес).

Егер белгілі бір дәрілік препараттың белгілі бір дозалануына қатысты бірнеше зерттеу жүргізілсе, оның бір бөлігі оның биоэквиваленттілігін растайды, ал екінші бөлігі жоқ, деректердің барлық жиынтығын бір бүтін ретінде қарастыру қажет. Есепке 5.1 - бөлімде сипатталған зерттеулерді ғана қабылдау қажет. Биоэквиваленттілікті растайтын зерттеулердің болуы ол расталмаған зерттеуді қарастырмау себебі болып табылмайды. Өтініш беруші барлық нәтижелерді бастан-аяқ талдауы және биоэквиваленттіліктің барын негіздеуі тиіс. Жеке зерттеулерге толықтыруда албтернатива ретінде мүмкіндігінше барлық зерттеулердің жалпыланған талдауын жүргізуге жол беріледі. Егер биоэквиваленттілікті растайтын зерттеулер болмаса, биоэквиваленттіліктің барын растамайтын зерттеулерді жалпылауға болмайды.

Аясы тар терапиялық диапазоны бар дәрілік препараттар

Аясы тар терапиялық диапазоны бар дәрілік препараттардың AUC үшін жол берілетін диапазонды 90,00–111,11 % дейін тарылтқан жөн. C_m_axдәрілік зат концентрациясының тиімділігі, қауіпсіздігі мен мониторингі жағынан ерекше орын алатындықтан бұл параметр үшін жол берілетін аралықты да 90,00–111,11 % дейін тарылтқан жөн. Аясы тар терапиялық диапазоны бар дәрілік препараттарға нақты анықтама беру мүмкін емес, сондықтан әрекет ететін затты осы топқа жатқызу клиникалық тараптан шешкен жөн (қажет болған жағдайда Қазақстан Республикасы мүше мемлекеттерінің уәкілетті органдарының сарапшыларын тарта отырып).

жүктеу 2,02 Mb.

Достарыңызбен бөлісу:

1 ... 8 9 10 11 12 13 14 15 ... 23