Биоэквиваленттілікті зерттеу шеңберінде ф

Бастапқы материалдардың ол қай жерде қолданылуы туралы стереохимиялық қасиеттері талқылануы тиіс. ҚР МФ, ЕФ, БФ, АҚШФ монографияларының тиісті талаптардың заттары үшін қосымша егжей-тегжейлі ақпаратты ұсыну қажет.

Радионуклидтер үшін мүмкін болатын жағымсыз ядролық реакцияларды қоса, ядролық реакциялар суреттеледі. Сәулелену (сәулену шығару) шарттары келтірілуі тиіс. Тазалау үрдістері және радиофармацевтикалық препараттар үшін сегрегация және органикалық-химиялық прекурсорлары көрсетілуі тиіс.

Дәрілік өсімдіктерден жасалған заттар немесе дәрілік өсімдіктердің негізіндегі препараттар үшін синтез үрдісінің қысқаша жалпыланған сипаттамасы, орындалатын сатылардың блок-сызбасы ұсынылуы тиіс; әр саты үшін – пайдаланылатын шығын материалдары, аралық өнімдер (культивация), еріткіштер, катализаторлар және өте маңызды реактивтерді көрсету қажет. Өндіріс үрдісіндегі бақылаудың жүзеге асырылатын түрлері құжатталуы тиіс, өндіріс үрдісінің негізгі сатылары көрсетіледі.

Биологиялық (биотехнологиялық) заттар: өндірістік үрдіс құты(лар)дан жасуша банкілерінен басталады және жасушаларды өсіру, өнімді жинау, тазалау, өнімнің модификациясы мен оны өлшеу кіреді. Сондай-ақ сақтау және тасымалдау шарттары сипатталады. Ішкі өндірістік бақылауды қоса, барлық кезеңдік сатылардың сызбасын ұсынған жөн. Мұндай бақылаудың нәтижелері әсер етудің шектуі немесе жарамдылықтың алдын ала критерийлері ретінде есептеу ретінде көрсетуге болады. Өнімді өңдеу барысында үрдіс туралы ақпараттың жиналуына қарай, ішкі өндірістік бақылау туралы әрі қарай мәліметтерді ұсыну жәнке жарамдылықтың критерийлерін қайта қарастыру қажет. Соңғы немесе аралыққ өнімдерді жинау пулдарын кез-келген қосылысты қоса, өндірістің серия(лары)сы мен масштабы анықталуы тиіс. Белсенді затты өндіру барысында кез-келген қайта өңдеуді (мысалы, егер фильтрдің тұтастығына тесттен өтпесе) сипаттау және негіздеу қажет.

Клиникалық зерттеуде қолдануға жататын серияларды өндіру көлемі немесе диапазоны (ассортимент) көрсетіледі.

Белсенді затты өндіруге қажетті пайдаланатын материалдар (мысалы, шикізат, шығын материалдары, еріткіштер, реактивтер, катализаторлар) кез-келген сипаттамалардың сапасын және бақылауды қысқаша сипаттаумен бірге анықталғандай маңызды болып табылады, мысалы, хиральді бақылау, металл катализаторларды бақылау немесе әлеуетті геноуытты қоспалар үшін прекурсорларды бақылау белсенді затта қоспалардың құрамын шектеу үшін бақылау талап етіледі.

Биологиялық (биотехнологиялық) заттар

Шикізат және шығын материалдары: белсенді затты өндіру кезінде материалдарды есептеу (мысалы, шикізат, шығын материалдары, дақылды орта, өсу факторлары, хроматографиялық бағаналарды толтыру, еріткіштер, реагенттер) үрдісте пайдаланылатын материалдың кезеңін көрсету қажет. Сапа стандарттарына сілтеме беру керек (мысалы, фармакопеялық монографиялар немесе ішкі арнайы өндірушілер). Фармакопеялық материалдардың сапасы мен бақылау туралы мәліметтерді ұсыну қажет. Қажет болған жағдайда жобаланған пайдалануға қолданылатын стандарттарға сәйкес материалдарды (шығу тегі биологиялық, мысалы, орта компоненттері, моноклональді антиденелер, фермменттерді қоса ) растайтын ақпаратты ұсыну керек.

Шығу тегі биологиялық шикізаттың барлық түрлері үшін (жасуша банкілерін пайдаланатын шикізаатты қоса) осы материал пайдаланылатын өндірістік үрдістің көзі мен кезеңін көрсету қажет. А.2 қосымшасында шығу тегі биологиялық материалдар үшін енгізілген агенттердің қауіпсіздігінің қысқаша сипаттамасын ұсыну қажет.

Жасушалық субстраттың көзі, тарихы және пайда болуы: жасушалық субстраттың көзін және пайда болу үрдісін (алудың бірінен кейін бірінің кезеңдерінің сызбасы) жалпы сипаттауды ұсынған жөн; жасушаның генетикалық модификациясына пайдаланылған және жасушаның Мастер-банкін (МСВ, МБК) құру барысында пайдаланылған аналық жасушаға (ие жасуша) салынған экспрессиялық векторды талдау; өндіріс барысында соның көмегімен іске асырылатын және тиісті геннің экспрессиясы бақыланатын стратегия.

Жасуша банкінің жүйесі, сипаттамасы және сынақтар: Жасушаның мастер-банкін клиникалық зерттеудің І фазасы басталғанға дейін құру қажет. Жасушаның жұмыс банкі (WCB, РБК) әрдайым құрыла алмады.

Жасуша банкін құру, біліктілігі және сақтау туралы мәліметтер қажет етіледі. Жасушалардың шеберін және (немесе) Жұмыс банкін сипаттау және жүргізілген сынақтардың нәтижелерін ұсыну қажет. Жасуша банктерін өндіріс үшін пайдаланылатын жасушалардың нақтылығын, өмірін және тазалығын қамтамасыз ету үшін тиісті фенотиптік және генотиптік маркерлерін сипаттаған жөн. Кодтаушы саланың реттілігін қоса, экспрессилық кассеталардың нуклеотидті реттілігін клиникалық зерттеу басталғанға дейін растаған жөн. Қажет болған жағдайда А.2 бөлімінде кіргізілген агенттердің қауіпсіздігін және белсенді затта өндіру үшін пайдаланылатын жасушалар банкінің біліктілігін бағалау ұсынылады.

Қабылдаудың синтезін, сынақтарын және критерийлерін ең маңызды кезеңдері болған жағдайда оны бақылаудың қысқаша сипаттамасы беріледі.

Биологиялық (биотехнологиялық) заттар үшін өндірістік үрдістің критикалық кезеңдерін бақылау үшін жарамдылық сынақтарын және критерийлерін сипаттау ұсынылады. Препаратты өңдеудің ерте кезеңіндеге мәліметтердің шектеулілігі үшін (клиникалық зерттеулерді І (ІІ) фазасы) толық мәліметтер жетімсіз болуы мүмкін.

Қажет болған жағдайда аралық өнімдердің рұқсат етілген мерзімі және сақтау шарттары негізделуі және тиісті мәліметтермен расталуы тиіс.

Клиникалық зерттеулерді қолдануға жататын белсенді заттар үшін қолданылмайды.

Вирустық контаминанттарды алып тастау және инактивация бойынша өндірістік кезеңдер туралы мәліметтерді Кіргізілген агенттердің (биологиялық (биотехнологиялық) заттар) қауіпсіздігін бағалау - А2 бөлімінде ұсынылғаны жөн. луы тиіс.

Өндірістік үрдістер және оларды бақылау тәсілдері, әсіресе өңдеу фазасында және клиникалық зерттеулердің ерте кезеңдерінде үздіксіз жетілдіріледі және оңтайландырылады. Бұл жақсартулар және оңтайландыру препаратты өңдеу бойынша қарапайым жұмыс ретінде қарастырылады және ұсынылатын дерекнамада оны тиісті түрде сипаттау қажет. Өндірістік үрдістегі өзгерістерді және бақылау тәсілдерін жалпыландыру және олардың негіздемесін ұсынған жөн. Бұл сипаттамада өзгеріске дейінгі және кейінгі сериялар арасындағы байланысты көрсету үшін клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулерде қолданылатын әр серияны алу үшін пайдаланылатын үрдістің нұсқаларын нақыт көрсету қажет. Үрдістің өзгерістерін көрсету үшін өндірістік үрдістің салыстырмалы сызбасын және (немесе) үрдістегі өзгерістер тізбесін пайдалануға болады. Үрдіс модификациясы ішкі өндіріс сынақтарын және препаратты шығару барысында бейімделуді қажет етуі мүмкін, сондықтан бұл сынақтар және жарамдылықтың тиісті критерийлерін өзгерістерді енгізу барысында қарастыру керек.

Салыстырмалы сынақтар

Енгізілген өзгерістердің салдарына және өңдеу сатысына байланысты бұл өзгерістер өнімнің клиникалық сипаттарына жағымсыз әсер етпейтіндігін дәлелдеу үшін салыстырмалы сынақтарды жасау қажеттігі пайда болуы мүмкін. Мұндай сынақтардың басты мақсаты – препарат үрдісті өзгерткеннен кейін әрі қарайғы клиникалық зерттеулерді жүргізу үшін жарамды екеніне және клиникалық зерттеулерге тартылған пациенттердің қауіпсіздігіне қатер төнбеу үшін растау алу. Мұнадй салыстырмалы сынақ кезінде әдетте әрекет ететін зат сапасының көрсеткіштерінен және талдаудың белгілі бір әдістерінің көмегімен тиісті аралық өнімдерден тұратын қадамдық тәсілін пайдаланады. Талдау әдістері әдетте күнделікті сынақтардан тұрады және қажет болған жағдайда қосымша сипаттаушы сынақтармен (ортогональді әдістерді қоса) толықтырылуы мүмкін. Егер өндірушіде бар тәжірибе және басқа релевантты ақпарат өзгерістермен келген қауіпті бағалау үшін жеткіліксіз болса, немесе егер пациенттер үшін әлеуетті қауіп күтілсе, тек қана сапаға негізделген салыстырмалы сынақтар жеткіліксіз болуы мүмкін.

Клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулердің ерте фазасында салыстырмалы сынақтар әдетте тіркелген преперат үшін сондайлықты көлемді емес. Адамдарға жасалған бірінші клиникалық зерттеулерде зерттелетін препарат клиникаға дейінгі зерттеуде пайдаланылған материалға қатысты репрезентативті пайдаланылады.

Химиялық заттардың құрылысы жарамды методологияның көмегімен белгіленуі тиіс.

Радиофармацевтикалық заттар үшін құрылымды анықтау үшін ұқсас радиобелсенді емес заттар пайдаланылуы тиіс.

Дәрілік өсімдіктерден жасалған заттар үшін ботаникалық, макроскопиялық, микроскопиялық және фитохимиялық сипаттама бойынша ақпарат ұсынылады. Егер қолданбалы болса, биологиялық белсенділік бойынша ақпарат көрсетілуі тиіс. Дәрілік шөптердің негізіндегі препараттар үшін физикалық және фитохимиялық сипаттама бойынша ақпарат ұсынылады.

Биологиялық және биотехнологиялық заттар үшін: белгілі бір әдістердің көмегімен тиісті спецификацияны өңдеу үшін биотехнологиялық және биологиялық субстанцияның (оның физика-химиялық қасиеттерін, биологиялық белсенділігін, иммунохимиялық қасиеттерін, тазалығы мен қоспалары) сипаттамасы. Тек қана әдебиеттік мәліметтерге сілтеме жасауға жол берілмейді. Тиісті сипаттаманы препаратты өңдеу кезеңінде І клиникалық зерттеу фазасына дейін және қажет болған жағдайда өндіріс үрдісіндегі маңызды өзгерістерден кейін жүргізіледі.

Биологиялық және биотехнологиялық заттар үшін бастапқы, екінші құрылым және посттрансляциялық (мысалы, гликоформалар) және басқа модификацияларды қоса ең жоғарғы тәртіптегі құрылым бойынша қолда бар ақпарат ұсынылады.

Биологиялық белсенділік бойынша (яғни, препараттың белгілі бір биологиялық әсерді қамтамасыз ететін арнайы қасиеті) мәліметтерді ұсынған жөн. Әдетте клиникалық зерттеудің І фазасы басталғанға дейін релевантты сенімді және білікті әдістің көмегімен биологиялық белсенділікті анықтайды. Мұндай талдаудың болмауы негізделуі тиіс.

Сипаттау бойынша мәліметтер көлемі клиникалық зерттеудің кешірек фазаларында өседі.

Сипаттау үшін пайдаланылған әдістердің негіздемесін ұсынған және оның жарамдылығын растау қажет.

Осы ереже олардың Қазақстан Республикасында қолданылу тәжірибесін ескере отырып, сондай-ақ 5 жылда 1 реттен жиі емес қажетті өзгерістер мен толықтыруларды енгізе отырып, өндірілген дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеу жүргізудің халықаралық нормалары ережелері өзгерген жағдайда тұрақты негізде қайта қаралады.

Саны бірдей әсер ететін заттардан тұратын екі дәрілік препарат, егер де олар фармацевтикалық эквивалентті немесе фармацевтикалық альтернативті болып табылса биоэквивалентті болып табылады және олардың биоқолжетімділігі (жылдамдығы мен дәрежесі бойынша) бірдей молярлы дозада қолданылғаннан кейін алдын ала белгіленген жол берілетін шекте қойылады. Бұл шектер in vivo биофармацевтикалық құрылымдарды (дәрілік нысандарды) салыстыру үшін, яғни тиімділігі мен қауіпсіздігі бойынша салыстыру белгіленген.

Қазақстан Республикасындағы

өндірілген дәрілік препараттардың

биоэквиваленттілігіне зерттеу жүргізу

қағидаларына 6-қосымша

Мұндай жағдайларда мицеллярлық судың препараттың санды және сапалық құрамы тіркелгеннен ерекшеленбеуі тиіс; Егер әрекет ететін зат жақсы еритін болса, , егер оған қоса бұл дәрілік түр рН физиологиялық мағыналарында тез еритін болса, ал қосалқы заттар биожетімділікке әсер етпейтін болса биожетімділікпен қиындық тумайды деп болжауға болады. Және керісінше әсер ететін зат шектеулі еритін немесе аз еритін болса, сіңірілу жылдамдығын шектейтінн фактор дәрілік түрдің еритіндігі болуы мүмкін. Егер қосалқы заттар шығарылуына және одан әрі әсер ететін заттың еруіне әсер етсе ұқсас жағдай пайда болды (Maximum Additive Concentration)).

Өтініш беруші барлық нәтижелерді бастан-аяқ талдауы және биоэквиваленттіліктің барын негіздеуі тиіс. Жеке зерттеулерге толықтыруда албтернатива ретінде мүмкіндігінше барлық зерттеулердің жалпыланған талдауын жүргізуге жол беріледі. Егер биоэквиваленттілікті растайтын зерттеулер болмаса, биоэквиваленттіліктің барын растамайтын зерттеулерді жалпылауға болмайды.

Мұндай бақылаудың нәтижелері әсер етудің шектуі немесе жарамдылықтың алдын ала критерийлері ретінде есептеу ретінде көрсетуге болады. Өнімді өңдеу барысында үрдіс туралы ақпараттың жиналуына қарай, ішкі өндірістік бақылау туралы әрі қарай мәліметтерді ұсыну жәнке жарамдылықтың критерийлерін қайта қарастыру қажет. Соңғы немесе аралыққ өнімдерді жинау пулдарын кез-келген қосылысты қоса, өндірістің серия(лары)сы мен масштабы анықталуы тиіс. Белсенді затты өндіру барысында кез-келген қайта өңдеуді (мысалы, егер фильтрдің тұтастығына тесттен өтпесе) сипаттау және негіздеу қажет.

Мұндай зерттеулердің хаттамасында келеі ережелер нақты белгіленуі тиіс:

• 
  бақылау параметрлері түрінде мағыналы клиникалық соңғы нүктелерді организм реакцияларының белгілерінің басталуына негізделген етіп таңдайды (егер ол өлшеуге жатса және клиникалық маңызды болса) және оның қарқындылығы;
  
• 
  эквиваленттілік диапазонының шектерінің көлемі жағдайлардың негізінде белгілі-бір клиникалық шарттарды ескере отырып жасау керек, мысалы, мысалы, аурудың табиғи барысы, емдеудің қолжетімді әдістерінің тиімділігі және таңдалған бастапқы параметрлер. Биологиялық эквиваленттілікті зерттеуден өзгеше клиникалық зерттеулердегі рұқсат етілген диапазон масштабы барлық дәрілік заттардың топтары үшін стандартты болуы және әр емдік клас пен көрсеткіштер анықтауға мүмкін емес (стандартты рұқсат етілген диапазоны пайдаланылады);
  
• 
  қазіргі уақытта сынақтардың барлық түрлері үшін сенімді аралықты анықтауға негізделген жалпы қабылданған статистикалық әдістер болып табылады. Негізгі міндеті зерттелетін препарат қатаң белгіленген шамадан референтті өзгешеленетін болып табылады.
  
• 
  Сенімді аралық параметрлік және параметрлік емес әдістермен есептелуі мүмкін;
  
• 
  Зерттеу дизайнында мүмкіндік болғанда плацебоны қолдануды қарастырған жөн;
  
• 
  Кейбір жағдайларда ақырғы салыстырмалы талдауға қауіпсіздікті таңдау бойынша соңғы нүктелерді қосу мақсатқа сай.
  

Қазақстан Республикасындағы

өндірілген дәрілік препараттардың

биоэквиваленттілігіне зерттеу жүргізу

қағидаларына 7-қосымша

Сынақтардың биоаналитикалық әдістемесінің валидациясы және зерттелетін биоүлгілерді талдау

1. 
   Кіріспе
   

AUC_(0–) дәл анықтау үшін дәрілік препаратты көп рет қабылдайтын зерттеулерде «доза алдындағы» үлгіні тікелеу препаратты қабылдау алдында (5 минут ішінде), ал соңғы үлгі дозалаудың берілген интервалы соңында - 10 минут ішінде алу қажет.

Эндогенді қосылыстар үшін үлгілерді іріктеу сызбасы әрбір кезеңде субъекті үшін олардың салалық құрамын сипаттауға мүмкіндік беруі тиіс. Әдетте мұндай анықтау препарат қабылдағанға дейін 2–3 үлгіні іріктеу арқылы мүмкін болады. Кей жағдайда эндогенді қосылыстардың салалық құрамы циркадты ауытқуын ескеру үшін препаратты қабылдағанға дейін 1-2 күн ішінде оның концентрациясын ұдайы анықтау талап етіледі ( 5.1.5 бөлімді қараңыз).

2. 
   Әдістеме валидациясы
   

• 
  Аналитикалық әдістеменің толық валидациясы
  

Кез-келген аналитикалық әдістеме, жаңа немесе белгілі болуына қарамастан толық валидацияға жатады.

Ауыз қуысында дисперсиялаушы таблеткалар (АДТ), ауызда тез еруге арналған. Егер әсер ететін зат сондай-ақ сілекейде еритін болса және ауыз қуысының шырышты қабығы арқылы сіңірілуге қабілеті болса, онда препаратты қабылдау және тамақ ішпеген кезде сондай-ақ препаратты қабылдаған кезде және шырышты қабықтың маңызды факторларын басады. Қабықпен қапталған АДТ босатылған әсер ететін заттарды жұтқаннан кейін препараттың құрамына байланысты сіңірілу сондай-ақ асқазан-ішек жолында да жүреді. Егер препарат әсер ететін зат ауыз қуысынан сіңірілмейтінін растауға болса, асқазан-ішек жолынан сіңірілуі үшін жұтуды талап етсе, онда препарат ЕКС негізінде биовейвер критерийлерін қанағаттандыра алады (осы қағидаларға 3-қосымша). Егер мұны растау мүмкін болмаса, биоэквиваленттік зерттеуін адамға жүргізуге болады.

Егер АДТ қосымша (жаңа) дәрілік түр және (немесе) дозалау сызығын кеңейту болса ішке қабылдауға арналған дәрілік препараттың басқа құрамы болып табылса, смен бірге немесе сусыз бір уақытта қабылдау кезінде ауыз қуысын диспергирлеуші таблеткаларды қолдануды бағалау мақсатында үшкезеңдік зерттеуді жүргізеді. Дегенмен сусыз қабылдаған АДТ және сумен ішкен салыстыру препараты арасындағы биоэквиваленттілік екікезеңдік зерттеуде көрсетілген болса, сумен ішетін АДТ биоэквиваленттілігі дәлелденген болып есептеледі.

Биоэквиваленттілік зерттеулерінің биоаналитикалық бөлігі Қазақстан Республикасының тиісті зертханалық практикасының (GLP) қағидаларына сәйкес іске асырылуы тиіс.

Қанағаттанарлық интерпретацияға жататын сенімді нәтижелерді алу үшін пайдаланылатын биоаналитикалық әдістемелерді егжей-тегжейлі сипаттау, оларды толығымен валидациялау және құжаттау қажет. Әр аналитикалық циклда зерттеу шеңберінде сапаны бақылау үшін үлгілерді пайдаланумен әдістемелердің жарамдылығын растау қажет.

Алынған аналитикалық деректердің жарамдылығы мен нақтылығын қамтамасыз ету үшін биоаналитикалық әдістемелердің негізгі сипаттамалары іріктелгіштік, сандық анықтаманың төменгі шегі, жауап функциясы, дұрыстығы, прецизиондылығы және тұрақтылығы болып табылады.

Анықтауға жататын концентрация препаратты қабылдағанға дейін 5 % және C_{max төмен болғандықтан әдістеменің сандық анықтаудың төменгі шегі} C_max –тан ≤5 % концентрацияны анықтауды қамтамасыз етуі тиіс (5.1.8-бөлімін қараңыз, «Ауыстыру әсерлері»).

Зерттеу хаттамасында осындай талдау нақты басталғанға дейін зерттелетін үлгілерге қайта талдау жүргізу мүмкіндігін қарастыру қажет. Қалыпты шарттарда үлгілерді қайта талдау фармакокинетикалық себептер бойынша жол берілмейді, бұл биоэквиваленттілік зерттеулері үшін әсіресе маңызды, себебі бұл зерттеу нәтижелерін бұрмалауы мүмкін.

Үлгілерге талдау жүргізетін тұлғалар субъектілердің қабылдайтын зерттелетін препараттары туралы білмеуі тиіс.

• 
  Селективтілік (таңдамалық).
  

Биологиялық дәрілік препараттарға иммунобиологиялық дәрілік препараттар, биотехнологиялық дәрілік препараттар, адам қаны плазмасынан алынған дәрілік препараттар, пробиотиктер (эубиотиктер) препараттары, биактерифагтар препараттары, жоғары технологиялық дәрілік препараттар жатады.

Осы қағидалар тұтас қанға, адам қанының плазмасы мен жасушасына (өнеркәсіптік үдерістер тұратын әдіс бойынша дайындалған қан плазмасынан басқа), егер Қазақстан Республикасының нормативтік құжаттарына көрсетілген қағидаларға тиісті сілтемелер жасалмаса, сондай-ақ антибиотиктерге таралмайды.

Дәрілік өсімдік шикізаттан жасалған заттар үшін өсімдіктің ғылыми ботаникалық атауын (түрі, тұқымы, түршесі, атаудың авторы) және хемотипін, сондай-ақ өсімдіктің пайдаланатын бөліктері, дәрілік өсімдік шикізаттың атауы, басқа атауы (тиісті Фармакопеяда айтылатын синонимдер) және зертханалық коды көрсетілуі тиіс. Одан басқа, өсімдік препаратындағы өсімдіктен жасалған заттың үлесін, сондай-ақ экстарктілеу үшін пайдаланылған еріткішті көрсету қажет.

Клиникалық өңдеу сатысын жүргізу сәтіне мәліметтер ұсынылуы тиіс. Оған құрылымдық формуладан, молекулярлық массадан, хиральділіктен (стереохимиялық) сипаттамалары олар зерттелген деңгейге дейін кіруі тиіс. Радиофармацевтикалық препараттардың жиынтықтары үшін лиганданың құрылымдық формуласына дейін және егер белгілі болса, зат радиобелсенді изотоптармен белгіленгеннен кейін көрсетіледі. Дәрілік өсімдік шикізатынан жасалған заттар мен препараттар үшін физикалық жағдайы, сығынды түрі (экстрактілеу), еріткіш сипатталуы тиіс. Соңғы препараттағы қосымша заттар туралы ақпарат ұсынылуы тиіс. Биологиялық және биотехнологиялық белсенді заттар үшін ұсынылатын құрылымның қысқаша сипаттамасы ұсынылуы қажет. Қажет болған жағдайда конформациялық құрылым, гликозирлеу орталықтарын көрсететін немесе басқа посттрансляциялық модификациялары және қатысты молекулярлық сызбалық амин қышқылының тізбегі туралы мәліметтерді қосқан жөн.

• 
  
  жүктеу 2,02 Mb.
  
  Достарыңызбен бөлісу: