Жоба фармакологиялық және дәрілік

Үлгілерді алу әдістемесі зерттеу хаттамасында ескертіледі.

Аш қарынға немесе тамақтан кейін қабылдау.

Алайда кейбір дәрілік нысандар үшін (мысалы , микроэмульсия, қатты дисперсия) биоэквиваленттілік зерттеу аш қарынға да тамақтан кейін де жүргізіледі; егер де дәрілік препаратты қатаң түрде аш қарынға немесе тамақтан кейін қабылдау қажет болса, онда аталған ереже қолданылмайды.

Дәрілік препаратты қабылдау тамақтан кейін жүзеге асырылатын жағдайда оның құрамы референтті препараттың ОХЛП ұсынымдарына сәйкес келуі тиіс. Егер онда осы жағдай бойынша қандай да бір ұсынымдар болмаса, онда тағамның майлылығы жоғары (жалпы калориядан 50%) болатын, жоғары калориялы (800–1000 ккал) болуы тиіс. Ақуыз-150 ккал, көмірсу – 250 ккал май – 500–600 ккал болуы тиіс. Тағам құрамы оның құрамындағы ақуыз, май мен көмірсуларды граммда, абсолютті және салыстырмалы калорияда сипаттау қажет. .

3. 
   Зерттелетін параметрлер, фармакокинетикалық қасиеті
   

Фармакокинетикалық қасиетін бағалау кезінде үлгілерді іріктеудің нақты уақытын пайдалану қажет. Биоэквиваленттілік зерттеуде препаратты бір рет қабылдағаннан кейін AUC_(0–t), AUC_(0–) анықталады, қалдық ауданы, С_max и t_max. Егер үлгілерді іріктеу 72 сағатқа созылса және 72 болғанда да концентрация әлі де анықталмаса, онда AUC_(0–) және қалдық ауданды сипаттаудың қажеттілігі жоқ, (AUC_{(0–72 сағат)} қысқартылған 72 нүктедегі AUC туралы мәліметтерді құжаттау жеткілікті. Терминалды элиминацияның жылдамдық константасы қосымша сипатталуы мүмкін (k_el) және t_½.

Салмағы бірдей жағдайларда биоэквиваленттілікті зерттеуде жедел шығарылатын дәрілік препараттар үшін AUC_(0–), С_max,ss және t_max,ss анықтау қажет.

Несепті биологиялық материал ретінде пайдаланылған жағдайда Ae_(0–t) және мүмкіндігінше R_max анықтау қажет.

Биоэквиваленттілік зерттеуде фармакокинетикалық қасиеттерді анықтау үшін үлгіден тыс әдістер пайдаланылады. Камералық үлгілерді пайдалану қолайсыз.

Бастапқы қосылыстар немесе оның метаболиттері. Жалпы ұсынымдар.

Көптеген жағдайларда биоэквиваленттілікті бағалауды бастапқы қосылыстардың концентрациясын анықтау арқылы жүргізу қажет, себебі бастапқы қосылыстардың C_max сіңірілу жылдамдығы бойынша дәрілік препараттар арасындағы айырмашылықты анықтау үшін әдетте C_max оның метаболитіне қарағанда сезімталды көрсеткіш болып табылады. Белсенді емес дәрі-дәрмектер.

Белсенді емес дәрі-дәрмектер үшін биоэквиваленттілік зерттеуді бастапқы қосылыстарға қатысты жүргізу ұсынылады. Белсенді метаболит концентрациясын анықтау талап етілмейді. Алайда кейбір дәрі-дәрмектердің биосұйықтықтарында концентрация едәуір аз және олар қанағымнан жылдам шығарылады, бұл бастапқы қосылыстар бойынша биоэквиваленттілікті растауды қиындатады. Мұндай жағдайларда бастапқы қосылыстар концентрациясын өлшемей-ақ негізгі белсенді метаболит үшін биоэквиваленттілікті растауға рұқсат етіледі. Осы Қағиданың мәнмәтінінде белсенді емес дәрі-дәрмек болып табылатын бастапқы қосылыстарға клиникалық тиімділігі мүлдем жоқ немесе өте төмен қосылыстар жатады.

Метаболит туралы деректерді белсенді бастапқы қосылыстар туралы деректер орнына пайдалану.

Метаболит туралы мәліметтерді белсенді бастапқы қосылыстар туралы деректер орнына пайдалану ұсынылмайды. Егер де өтініш беруші бастапқы қосылыстарға қатысты аналитикалық әдістің сезімталдығы жақсартылмайтынын және биоэквиваленттілік зерттеуде максималды бір реттік дозадан асып түсетін дозаларды пайдалануға жол берілетінін ескере отырып, дәрілік препаратты бір рет қолданғаннан кейін бастапқы қосылыстар концентрациясын нақты өлшеу мүмкін болмайтынын дәлелдей алса, мұндай ауыстыруға рұқсат етіледі (5.1.6 бөлімді қараңыз). Бастапқы қосылыстар туралы деректерді оның метаболиті туралы деректермен ауыстыруға тек ерекше жағдайларда ғана рұқсат етіледі. Мұндай ауыстыруларды жүзеге асыру кезінде өтініш беруші метаболит экспозициясы (AUC) бастапқы қосылыстар экспозициясын көрсететінін және терапиялық дозаларда метаболиттің түзілуі сіңірілу үдерісі болып табылмайтынын растайтын барлық бар мәліметтерді ұсынуға міндетті.

2. 
   энантиомерлердің түрлі фармакокинетикалық қасиеттері бар,
   

2. 
   энантиомерлердің фармакодинамикалық қасиеттері едәуір ерекшеленеді,
   

2. 
   энантиомерлер (AUC) экспозициясы қатынасы сіңірілу өзгерісі кезінде өзгереді.
   

Зерттеу хаттамасында эндогенді заттардың салалық құрамын түзету үшін пайдаланылатын әдісті алдын ала анықтау және сипаттау қажет. Түзету ретінде стандартты азайтуды пайдаланған жөн: препаратты қабылдағанға дейін анықталған эндогенді заттардың орташа концентрациясы немесе орташа AUC азайтылады. Сирек жағдайларда эндогенді заттардың концентрациясы препаратты қабылдағаннан кейін салалық концентрациядан едәуір асып түссе, эндогенді заттардың салалық құрамын түзету талап етілмейді.

Эндогенді заттардың биоэквиваленттілігін зерттеуде ауыстыру нәтижесінің әсерін тікелей бағалау мүмкін болмайды, сондықтан жуу кезеңінің ұзақтығын таңдау кезінде аса сақ болған жөн.

4. 
   Зерттелетін дозалар
   

Егер түзетілген AUC дозасы бойынша айырмашылық 25 % шегінде болса сызықтық расталады.

Дәрілік препараттың әр түрлі дозаларына арналған жалпы биовейвер критерийлері.

1. 
   әр түрлі дозадағы дәрілік препараттардың өндірістік үдерісі бірдей болуы тиіс;
   

1. 
   әр түрлі дозадағы дәрілік препараттың сандық құрамы сәйкес келуі тиіс (бұл талаптар бояғыштар мен хош иістендіргіштерге қатысты емес);
   

2. 
   әр түрлі дозадағы дәрілік препараттардың құрамы саны жағынан пропорциялы болуы тиіс: әсер ететін заттардың (әсер ететін заттар) құрамы мен қосалқы заттардың әрқайсының арасындағы айырмашылық барлық дозалар үшін бірдей болуы тиіс (бұл талап жылдам шығарылатын дәрілік препараттар қабығына, капсулалар қабығына, бояғыштар мен хош иістендіргіштерге қатысты емес).
   

2. 
   Әсер ететін заттың (әсер ететін заттардың) құрамы таблетка ядросы массасынан, капсула құрамы массасынан 5%-дан аспайды;
   

2. 
   Таблетка ядросы немесе капсула құрамының қосалқы заттары құрамы барлық тіркелетін дозаларға сәйкес келеді, тек әрекет ететін заттардың құрамы ғана өзгереді;
   

2. 
   Толықтырғыш (толықтырғыштар)² құрамы әрекет етуші заттардың құрамына қарай өзгереді; қарастырылатын дозалардағы қалған қосалқы заттардың ядросы немесе капсула құрамы өзгеріссіз қалады;
   

2. 
   ТСКР туралы деректер қосымша in vivo биоэквиваленттік зерттеу жүргізу қажеттілігі жоқ екенін растайды.
   

2. 
   
   
3. 
   ² Толықтырғыштар – берілген мөлшерге қатты дәрілік нысан беру үшін қолданылатын қосалқы заттардың бір түрі.
   

Сызықты фармакокинетика

Әдетте биоэквиваленттілікті зерттеу ең көп дозалар үшін жүргізіледі. Әсер ететін заттардың жоғары ерігіштігі жағдайында сызықты фармакокинетикасы бар дәрілік препараттар үшін ең аз дозаны пайдалана отырып, биоэквиваленттілік зерттеу жүргізуге рұқсат етіледі. Ең аз дозаны таңдау дені сау еріктілерге ең көп дозаны қолдану қолайсыз болған жағдайда қауіпсіздік немесе көтере алмаушылық тұрғысынан негізделуі мүмкін. Бұдан басқа аналитикалық әдістің сезімталдығы ең көп дозаны қабылдау кезінде концентрацияны дәл өлшеуге мүмкіндік бермесе, жоғарырақ дозаны қабылдауға рұқсат етіледі (ең көп дозадағы бірнеше таблетканы пайдаланған дұрыс). Максималды терапиялық дозадан асыру тек мынадай жағдайларда, егер де оны дені сау еріктілер жақсы көтере алса және осындай дозада сіңірілу немесе еру дәрежесі бойынша шектеу болмаса, мұндай дозаларға рұқсат етіледі.