Жоба фармакологиялық және дәрілік

Жүйелік әрекеттер жедел босатылатын дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігін зерттеу бойынша ұсынымдарға көп көңіл бөлінеді. Оларда биожетімділік зерттеу талап етілмейтін критерийлер белгіленеді (қосымша дозалар үшін (5.1.6-бөлім, жекелеген дәрілік нысандар үшін 2-қосымша немесе биовейвер, БКС-ке негізделген – осы Қағидаға 3-қосымша).

Осы Қағида дәрілік препараттарды тіркеуге өтініш берген кезде пайдаланылады.

Биоэквиваленттілік зерттеуде пайдаланылатын зерттелетін препараттар Қазақстан Республикасының өндірістік тәжірибесіне жататын Қағидалар талаптарына сәйкес жүргізілуі тиіс. Қазақстан Республикасы аумағынан тыс жүргізілген биоэквиваленттілік зерттеу осы Қағидаларға қайшы келмейтін жағдайда жүргізілуі тиіс.

Осы Қағидаларда қарастырылмаған ерекше мәселелер бойынша өтініш берушілер консультация алу үшін Қазақстан Республикасының Сараптама комитетіне жүгінуге құқығы бар.

Осы Қағидаларда мынадай негізгі ұғымдар пайдаланылады:

1) биовейвер (biowaiver): in vivo зерттеу жүргізбей-ақ өндірілген дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігін бағалау рәсімі.

2) биологиялық жетімділік немесе биожетімділік (Bioavailability): әрекет етуші зат немесе дозаланған дәрілік нысаннан алынған оның белсенді компоненттерінің жылдамдығы мен дәрежесі сіңіріледі және әрекет ету орнында қолжетімді болады.

Өндірілген дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігі мен биожетімділігін зерттеу негізі салыстырмалы биожетімділікті анықтау болып табылады.

3) биологиялық эквиваленттілік немесе биоэквиваленттілік (bioequivalence): Екі дәрілік препарат, егер де олар фармацевтикалық эквивалентті болса және олардың салыстырмалы биожетімділігі сіңіру жылдамдығы мен дәрежесі бойынша бірдей молярлық дозада қабылдағаннан кейін алдын ала белгіленген жол берілген шекте қойылатын болса олар биологиялық эквивалентті болады. Бұл шектер in vivo биофармацевтикалық құрылымын салыстыруды қамтамасыз ету үшін, яғни тиімділігі мен қауіпсіздігі бойынша салыстыру үшін белгіленген.

4) классификацияның биофармацевтикалық жүйесі (КБЖ) biopharmaceutics classification system, BCS): Олардың суда еру және ішектің өткізгіштік дәрежесі негізінде дәрілік препараттардың әсер етуші заттарын бөлуге мүмкіндік беретін ғылыми тәсіл.

6) әр түрлі тұздар, эфирлер, изомерлер, изомер қоспалары, комплекстер немесе туынды әсер етуші заттар егер олардың қауіпсіздігі және (немесе) тиімділігі айтарлықтай ерекшеленбесе онда тек сол әсер етуші заттар болып танылады. Жедел шығарылатын ішке қабылдауға арналған әр түрлі дәрілік нысандар бірдей дәрілік нысандардың биожетімділігін зерттеу шеңберінде танылады.

8) дәрілік препараттың дозасы (dose): Бұл бір рет қолданылатын дәрілік препараттың әсер етуші заттарының саны (бір рет немесе бірнеше рет қолдану).

9) дәрілік препаратты дозалау (strength): Дәрілік нысанға сәйкес дозалау, көлемі мен массасы бірлігінде әсер ететін заттардың айқын саны.

10) Сапасын бақылауға арналған «Еріту» сынағы (quality control dissolution test): Жедел босатылатын препараттарға және үш және одан да көп бақылау уақыты кезеңдерінде модификациялық босатылған препараттарға арналған сынамаларды іріктеу үшін бір бақылау уақыты кезеңінде ерітуді сынау түріндегі дәрілік препараттар сериясы сапасын күнделікті бақылау мақсатында Қазақстан Республикасының Фармакопеясы анықтаған «Еріту» сынағы рәсімі.

13) бірегей дәрілік препарат (innovator pharmaceutical product): Толықтай клиникаға дейінгі (клиникалық емес) және клиникалық зерттеу нәтижелерінен тұратын, оның сапасын, қауіпсіздігі мен тиімділігін растайтын дерекнама негізінде әлемдік фармацевтикалық нарықта бірінші болып тіркелген және орналастырылған жаңа әсер ететін заттары бар дәрілік препарат.

16) фармацевтикалық эквиваленттілік (pharmaceutical equivalence): Дәрілік препараттар тек сол дәрілік нысанда тура сол әсер етуші заттардың (немесе заттар) бірдей санынан тұрса фармацевтикалық эквивалентті болып табылады, тек сол сапа стандарттарына сәйкес келеді және бірдей тәсілмен қолданылады.

17) фармацевтикалық альтернативті дәрілік препараттар (pharmaceutical alternatives): Дәрілік препараттар әсер ететін заттардың тек бір белсенді молекула бөлігінен тұрса фармацевтикалық альтернативті болып табылады, бірақ химиялық нысаны (мысалы, әр түрлі тұздар, әр түрлі эфирлер, изомерлер немесе олардың қоспалары), дәрілік нысаны (мысалы, таблеткалар мен капсулалар) немесе дозасы бойынша ерекшеленеді.

18) Дозалардың белгіленген комбинациясы (ДБК) (fixed-dose combination, (FDC)): Дозалардың белгіленген ара-қатынасы бар екі және одан да көп әсер ететін заттардың комбинациясы. ДБК дәрілік препараттың құрамы мен тауарлық белгісінен тыс әсер ететін заттардың нақты комбинациясын белгілеу үшін пайдаланылады. Әсер ететін заттардың комбинациясы бір уақытта, сондай-ақ дайын көпкомпонентті дәрілік препарат түрінде қолданылатын монокомпонентті дәрілік препараттардың жиынтығы ретінде пайдаланылуы мүмкін.

1. 
   Дизайн, биоэквиваленттілік зерттеулер жүргізу және бағалау.
   

Жалпы техникалық құжат форматындағы тіркеу дерекнамсының 2.7.1 модулінде препаратпен жүргізілген барлық маңызды зерттеулер (олардың нәтижелеріне байланысты емес) тізбесін ұсыну қажет, мысалы референтті дәрілік препаратпен дәрілік препаратты тіркеуге (яғни сондай құрамы мен өндіріс үдерісі бар) өтініш берушіні салыстыру мақсатында биоэквиваленттілікті зерттеу (5.1.2 бөлімді қараңыз). Барлық жүргізілген зерттеулерге қатысты егер де жүргізілген болса пилоттық зерттеулерден басқа зерттеулердің толық есебін ұсыну қажет, қысқаша синопсистерді әкелсе жеткілікті (Қазақстан Республикасының тиісті клиникалық практика ережелерінің (GCP) 1-қосымшасына сәйкес). Пилоттық зерттеулер туралы толық есеп Қазақстан Республикасының мемлекеттік сараптама ұйымдарының талаптары бойынша ұсынылады. Дәрілік препаратты әзірлеу сатысында жүргізілген биоэквиваленттілік және салыстырмалы биожетімділік зерттеулер туралы синопсистер тіркеу дерекнамасының 2.7 Модуліне енгізіледі.

2. 
   Зерттеу дизайны
   

Зерттеу дизайнын дәрілік преапараттың фармакокинетикалық параметрлеріне әсерін басқа факторлардың әсерінен айыратындай етіп жоспарлау қажет.

Альтернативті дизайн. Кейбір жағдайларда зерттеу дизайны мен статистикалық талдау ғылыми негізделген жағдайда альтернативті жалпы қабылданған дизайндерді қарастыруға болады: параллельді – ұзақ заттарға арналған t_½; қайталама (репликативті, replicate design) – жоғары түрленгіш фармакокинетикалық параметрлері бар заттарға арналған ( 5.1.10 бөлімді қараңыз).

Сирек жағдайларда аналитикалық әдістің жеткіліксіз сезімталдығы бір реттік дозаны қабылдағаннан кейін биосұйықтықтағы концентрацияны нақты анықтауға кедергі келтірсе, ал нақты мәнін алу үшін тепе-тең концентрация едәуір жоғары болса, бір реттік дозаны қабылдай отырып, альтернативті зерттеу ретінде дәрілік препаратты көп рет қолдана отырып, зерттеу жүргізуге жол беріледі. Алайда, С_max айырмашылықтарды анықтау үшін көп рет қабылдай отырып, зерттеу жүргізу аса сезімтал емес, оларды жүргізу тек қана өтініш беруші аналитикалық әдістің сезімталдығын нақты дәлелдесе және дәрілік препараттың бір реттік дозасын қабылдағаннан кейін бастапқы қосылыстың концентрациясын өлшеу мүмкін еместігін, бұл ретте тиісті негіздемелерді ұсына отырып, биоэквиваленттілік зерттеуге жол берілетінін назарға ала отырып, терапиялықтан асып түсетін дозаларды қолдану (5.1.6 бөлімді қараңыз). Дәрілік препаратты бір рет қолдану орнына көп рет қолдануға зерттеу жүргізу аналитикалық әдістің жеткіліксіз сезімталдығы күшінде тек ерекше жағдайларда ғана жол беріледі.

Тепе-тең концентрацияны зерттеуде алдыңғы препаратты қабылдағаннан кейін жуу кезеңі концентрацияның өсуін екінші кезеңде тоқтата алады (мұндай өсу едәуір ұзақ және бестен кем емес t_½ тұрса).

1.1.3.Референтті препарат және зерттелетін препарат
Референтті препарат
Референтті препаратты іріктеу тәртібі:

2. 
   сапасы, қауіпсіздігі мен тиімділігі Қазақстан Республикасында тіркеу кезінде белгіленген бірегей дәрілік препарат («Қазақстан Республикасында бекітілген бірегей препарат»);
   

2. 
   фармацевтикалық нарықта жақсы реттелетін, мемлекетте мақұлданған бірегей дәрілік препарат (мысалы, Еуропалық одақ, АҚШ) 1-тармақты орындау мүмкін болмағанда);