Характеристика дегенеративно-атрофических заболеваний
ЦНС, обусловленных активацией апоптоза
254
Болезнь Альцгеймера
характеризуется накоплением в ускоренно
стареющих нейронах коры головного мозга (преимущественно те-
менно-височно-затылочных областей), пептида Аа, Р-амилоида –
предшественника амилоидного белка (amyloid precursos protein, АРР),
глутамата и ионов кальция, способствующих развитию апоптоза этих
нейронов. В настоящее время идентифицирован ген болезни Альц-
геймера, продукт которого оказался транскрипционным фактором
АLG-2. Установлено также, что в механизмах ускорения апоптоза
принимает участие активация NMDA-рецепторов и каспаз. Прогрес-
сирующая дегенерация клеток коры мозга обусловлена преимущест-
венно повреждающим действием активных метаболитов кислорода и
недостаточностью холинергических терминалей этих нейронов.
Болезнь Паркинсона
развивается в результате дегенеративных
изменений нейронов подкорковых образований головного мозга, осо-
бенно стриатума и компактной части черного вещества. Развитие
апоптоза нейронов в этих образованиях мозга обусловлено:
1) блокированием l-митохондриального комплекса, 2) снижением со-
держания АТФ; 3) уменьшением образования важного антиоксиданта
– глутатиона; 4) формированием окислительного стресса,
5) активизацией NMDA-рецепторов; 6) повышением входа кальция в
клетки, 6) усиленной экспрессией гена р53.
Установлено, что назначение дофамина и препарата леводопы ак-
тивирует, а ингибиторов моноаминоксидазы (L-депрепил) – ингиби-
рует апоптоз.
Боковой амиотрофический склероз,
характеризующийся актива-
цией апоптоза двигательных нейронов головного и спинного мозга,
проявляется: 1) стимуляцией в них оксидантной системы, возникаю-
щей в результате мутации гена COD1; 2) возрастанием концентрации
эксайтоаминокислот; 3) увеличением содержания в нервной ткани
свободных радикалов; 4) увеличением числа постсинаптических ре-
цепторов к ним и содержанием внутриклеточного кальция в мотоней-
ронах.
Синдром Дауна,
наряду с умственной отсталостью, проявляется
нарушением (извращением) дифференцировки и уменьшением коли-
чества нейронов ЦНС. При данном синдроме, как и при болезни
Альцгеймера, отмечается отложение амилоида внутри нейронов
ЦНС. При синдроме Дауна, как и при болезни Паркинсона и боковом
амиотрофическом склерозе происходит внутриклеточное увеличение
255
концентрации свободных радикалов и продуктов ПОЛ.
Хорея Гентингтона
, проявляющаяся активизацией апоптоза, раз-
вивается в результате мутации гена, кодирующего белок хантингтин,
играющий важную роль в обеспечении нормальной структуры и
функции нейронов.
Распространенными вариантами патологии, развивающейся в
сформировавшемся организме в связи с усилением апоптоза, являют-
ся
аплазии и дегенеративные процессы.
При патологии системы крови
обнаружены наиболее разнооб-
разные ее формы. Чаще всего они развиваются вследствие недоста-
точности
факторов
выживания
костномозговых
клеток-
предшественников. Так, в эксперименте направленная инактивация
гена ИЛ-7 приводит к тотальной лимфопении, в значительной степе-
ни связанной с гибелью предшественников В- и Т-лимфоцитов на
стадиях, предшествующих формированию антигенраспознающих ре-
цепторов.
Аналогичная патология, связанная с мутацией гена общей цепи
рецепторов для ИЛ-7, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-9 и ИЛ-15, описана у человека
как
тяжелый комбинированный иммунодефицит.
Сходные причины лежат в основе
апластической анемии, анемии
при дефиците железа, фолатов, витамина В
1
2
, талассемии, тромбо-
цитопении, нейтропении и панцитопении.
Показано, что в патогенезе
миелодиспластических процессов, приводящих к панцитопении, важ-
ное значение имеет активация апоптоза стволовых клеток и ранних
кроветворных предшественников. Повышенная готовность к разви-
тию апоптоза Т-лимфоцитов обнаружена при мультицентрической
болезни Кастлемана.
Инфекционные процессы
образуют большую группу заболеваний,
связанных с усилением апоптоза. Индукторами апоптоза служат бак-
териальные эндотоксины (например, липополисахарид кишечных
микроорганизмов) и экзотоксины (в частности, стафилококков и т.д.).
Последние, как правило, выступают в роли суперантигенов, вызывая
массовую пролиферацию Т-лимфоцитов с их последующей гибелью
по механизму апоптоза. Массовый апоптоз, опосредованный факто-
ром некроза опухоли и его рецепторами 1-го типа, развивается при
сепсисе.
При вирусных инфекциях
сосуществуют факторы, индуцирующие
и ингибирующие апоптоз (вирусам принципиально «невыгодна» то-
256
тальная гибель клеток-мишеней). Особая ситуация складывается при
СПИДе. Установлено, что доля инфицированных клеток среди гиб-
нущих Т-лимфоцитов невелика. Гибель лимфоцитов происходит по
механизму апоптоза. Ее выраженность коррелирует с быстрым про-
грессированием заболевания. Апоптозу подвергаются предваритель-
но активированные лимфоциты, в основном несущие маркер клеток
памяти CD45RO. Полагают, что одним из механизмов, повышающих
их чувствительность к активационному апоптозу, может быть пере-
крестное связывание молекул CD4 мембранным гликопротеином
ВИЧ-1 gpl20 (что моделируется действием на Т-клетки моноклональ-
ных антител к CD4), а также связывание gpl20 с рецепторами хемо-
кинов. Вирусный белок Tat способен вызывать апоптоз и сенсибили-
зировать клетки к его индукторам. Определенную роль в активацион-
ном апоптозе клеток CD4
+
играет корецептор CD28, поскольку анти-
тела к этой молекуле предотвращают гибель Т-клеток больных СПИ-
Дом. Более того, клетки CD4
+
, инфицированные вирусом ВИЧ-1, ме-
нее чувствительны к индукции апоптоза, поскольку один из вирусных
белков, Nef, подавляет его развитие.
Существует ряд заболеваний, при которых в реализации основно-
го повреждения клеточных структур органа апоптозу принадлежит
решающая роль, в частности:
1)
инфаркт миокарда
(апоптоз является преобладающей формой
гибели кардиомиоцитов в период «реперфузии» участка миокарда,
ранее подвергшегося ишемии); 2)
токсический
(в частности, алко-
гольный) и
вирусные гепатиты
и т.д.
При хронических гепатитах В и С,
наряду с прямым проапопто-
тическим действием вирусов на гепатоциты, гранулоциты и лимфо-
циты, выявлены иммуноопосредованные (как специфические, так и
неспецифические) повреждения инфицированных вирусом клеток
(рис. 18).
В зависимости от характера и степени выраженности апоптоза,
как видно из рис.18, может либо наступить выздоровление (в резуль-
тате разрушения инфицированных клеток с помощью перфорин-
гранзимового комплекса и системы Fas / FasL и элиминации их с по-
мощью макрофагов), либо развиться хронический гепатит (в резуль-
тате обширной гибели гепатоцитов) с переходом в цирроз печени и
снижение иммунных (как неспецифических, так и специфических)
функций организма, приводящее в последующем к активизации пато-
257
генного действия вирусов и развитию вторичной инфекции.
Достарыңызбен бөлісу: |
