Курс лекций по патофизиологии: учебное пособие для студен

249 
антител (в данном случае ослабление апоптоза обусловливает увели-
чение количества тиреоцитов в железе); 

гипотиреоз в виде тиреоидита Хашимото
– хронического 
лимфоцитарного тиреоидита, который характеризуется деструктив-
ными изменениями и уменьшением функционально активного фол-
ликулярного эпителия щитовидной железы (вследствие высокой ак-
тивности интратиреоидных лимфоцитов-киллеров. Один из надеж-
ных диагностических критериев аутоиммунного тиреоидита (даже до 
развития клинических проявлений гипотиреоза) – оценка степени 
снижения экспрессии рецептора Fas на тиреоцитах (взятых из пунк-
тата щитовидной железы) и увеличения в крови количества тиреоид-
ных аутоантител. 
Ослабление апоптоза при злокачественных опухолях. 
Доказано, 
что различное по степени и длительности угнетение процесса апопто-
за сопровождается развитием различных сόлидных и особенно гема-
тогенных злокачественных опухолей. Особо важная роль в их разви-
тии принадлежит соматическим мутациям или дефициту гена р53. В 
клетках с нерепарированными разрывами цепей ДНК при участии 
нормального гена р53 формируется сигнал к развитию апоптоза. В 
большинстве злокачественно трансформированных клеток образуется 
мутантная (аномальная) форма гена р53, неспособная индуцировать 
апоптоз. Такие клетки утрачивают нормальные связи с межклеточ-
ным матриксом и другими клетками микроокружения, не подверга-
ются апоптозу, а продолжают интенсивно делиться и метастазиро-
вать. 
В основе развития некоторых типов лимфом лежат транслокации 
гена bcl-2, когда он перемещается из хромосомы 18 к гену IgН хромо-
сомы 14. Следствие этих хромосомных транслокаций – гиперэкспрес-
сия гена bcl-2 и повышение резистентности генетически измененных 
клеток к индукции апоптоза. 
Показано, что под влиянием различных онкогенов (особенно bcl-
2) опухолевые клетки становятся резистентными к действию различ-
ных физических и химических (в том числе химиотерапевтических) 
веществ, которые в нормальных клетках всегда индуцируют апоптоз, 
т.е. в опухолевых клетках процессы апоптоза обычно подавляются 
благодаря антиапоптозному действию некоторых генов (bcl-2, c-fes и 
др.). 

250 
В то же время известно, что гиперэкспрессия онкогенов (напри-
мер, c-myc) в зависимости от условий приводит к активизации либо 
пролиферации, либо апоптозной гибели клеток. Последняя обуслов-
лена действием различных физиологически активных компонентов 
цитотоксических гранул, особенно перфоринов и гранзимов, которые 
при совместном действии способны активировать продукцию серинэ-
стеразы, ответственной за индукцию фрагментации ДНК клеток-
мишеней и в целом за индукцию процесса их апоптоза. В гиперпла-
зированной (опухолевой) ткани возможен и прямой, независимый от 
действия цитотоксических гранул, механизм развития апоптоза кле-
ток и регрессии опухоли через молекулы рецептора Fas, расположен-
ные на поверхности клеток. 
Апоптоз в опухолевых клетках может активироваться под дейст-
вием γ-излучения, УФО, гипертермии, гипотермии, под влиянием ци-
токинов ИЛ-4, ИЛ-10, ФНОα и др., а также под действием ряда хи-
миотерапевтических препаратов (цисплатин, этопозид, тенипозид и 
др.). Однако способность опухолевых клеток к апоптозу под влияни-
ем указанных выше средств неустойчива и ограниченна. 
В настоящее время считают доказанным, что и трансформация, и 
прогрессирующий рост клеточного клона зависят не только от онко-
генных сигналов, но и от дополнительных антиапоптозных сигналов, 
обусловленных активностью внутриклеточных ингибиторов апопто-
за, т.е. апоптоз играет определенную контролирующую роль в проти-
воопухолевой защите. 
Важную роль в угнетении апоптоза в опухолевых клетках играют 
(кроме отмеченных выше) следующие патогенетические факторы: 
1) снижение содержания НАД
+
и АТФ; 2) повышение образования 
активных форм кислорода (Н
2
О
2
, О
2 
–
и др.); 3) увеличение продукции 
NO (в результате резкой активации iNOS); 4) уменьшение активности 
антиоксидантных ферментов и количества антиоксидантных витами-
нов и микроэлементов. 
Чем выраженнее эти внутриклеточные сдвиги, тем более про-
грессивно развивается опухоль. Одновременно отмечено, что усилен-
но образующиеся в опухоли Н
2
О
2
, О
2
–
, ОН
–
и NO существенно ослаб-
ляют противоопухолевый эффект цитостатиков и способствуют раз-
витию некроза опухолевых клеток. 
Н
2
О
2
угнетает апоптоз, препятствуя захвату макрофагами апопто-
тически измененных клеток. Избыток свободных радикалов, угнетая 

251 
продукцию АТФ в клетке, также сопровождается блокадой различ-
ных звеньев апоптоза (выхода на поверхность клетки молекул фосфа-
тидилсерина, активации каспаз). 
Антиоксиданты не только уменьшают количество свободных ра-
дикалов, но и способны даже в присутствии Н
2
О
2
поддерживать не-
обходимый для жизнедеятельности клеток уровень АТФ. Более того, 
на фоне введенных в организм антиоксидантов усиливается противо-
опухолевый эффект цитостатиков в основном за счет активизации 
процесса апоптоза. Показано, что в отсутствие Н
2
О
2 
цитостатики про-
являют максимальный противоопухолевый эффект, усиливая гибель 
опухолевых клеток путем активации апоптоза. 
Избыточно образующийся при опухолевом (оксидативном) 
стрессе NO, приводит у онкологических больных к выраженным как 
цитотоксическим, так и гипотензивным эффектам. Эти нежелатель-
ные клинические эффекты NO можно существенно ослабить путем 
применения следующих препаратов: 1) цианкобаламина в больших 
дозах (10 мг/кг); 2) глюкокортикоидов, способных ингибировать iN-
OS; 3) аргиназы, способной разрушать предшественник NO – L-
аргинин.
В заключение следует отметить, что нарушение или блокада ме-
ханизмов апоптоза способствуют развитию и ускорению роста злока-
чественных опухолей. 

жүктеу 14,26 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: