Жоба фармакологиялық және дәрілік

Өтініш беруші сандық анықтау нәтижелері мен еру туралы деректерді ескере отырып, биоэквиваленттілікті зерттеу үшін референтті дәрілік препаратты іріктеуді негіздеуге міндетті. Зерттелетін препарат ретінде пайдаланылатын сериядағы сандық құрамы (аналитикалық әдіс арқылы белгіленген, зерттелетін препарат сапасын стандартты сынау үшін ұсынылған) референтті дәрілік препарат сериясынан 5% көп айырмашылығы болмауы тиіс (тиісті негіздемелер болмағанда). Өтініш беруші ТСКР сынау және сандық анықтау арқылы биоэквиваленттілікті зерттеуде пайдалануға жоспарланып отырған референтті дәрілік препарат сериясын іріктеуді негіздеуі тиіс. Биоэквиваленттілікті зерттеу үшін референтті дәрілік препарат сериясын іріктеуде референтті дәрілік препараттың бірнеше сериясын зерттеу ұсынылады.

Мысалы, жүйелік әрекет ету үшін ішке қабылдау, қатты дәрілік нысандар үшін

:

1. 
   Тиісті негіздемелер болмағанда жағдайда зерттелетін препарат 1/10 аз мөлшерде өнеркәсіптік немесе көлемінің көптігіне байланысты дәрілік нысандардың 100 000 бірлігінен тұратын сериядан іріктеліп алынуы тиіс.
   
2. 
   Пайдаланылған серияларды өндіру препарат және үдеріс өнеркәсіптік масштабта өндірілетініне жоғары сенімділік дәрежесінде қамтамасыз етуі тиіс.
   
3. 
   100 000 бірліктен аз биоэквиваленттілікті растауға арналған сериялар көлемі осы ұсынылып отырған көлем сериялық өндіріс және бұдан кейін өндірістік серияларды масштабтау ұсынылмайтын жағдайда мүмкін болады.
   
4. 
   Еріту сияқты дәрілік препарат сапасының критикалық көрсеткіштеріне құрылымын сипаттау және спецификасын жасауда зерттелген серияларды, яғни оларға қатысты биоэквиваленттілігі расталған клиникалық зерттеулерге арналған серияларды пайдалана отырып жүзеге асырған жөн.
   
5. 
   Тіркеуге ұсынылған қосымша тәжірибелі және (немесе) өндірістік сериялардан алынған препарат үлгілерін биоэквиваленттілікті зерттеуде пайдаланылған сериялармен салыстыру қажет; оларда ерітудің салыстымалы кинетика тесті жағдайына сәйкес келетін in vitro ерітудің салыстырмалы бейіні болуы тиіс (Осы қағидаларға 1-қосымша).
   

Өтініш беруші Қазақстан Республикасы мемлекеттік сараптама ұйымының сұранысы бойынша алғашқы үш өнеркәсіптік сериялардың ТСКР нәтижелерін ұсынуы тиіс. Еріту профиліне сәйкес келмеген жағдайда Өтініш беруші уәкілетті органның сұранысынсыз ТСКР нәтижелерін ұсынуы және туындаған жағдайдан шығу үшін қабылданған нақты шараларды көрсетуі тиіс.

Әрбір зерттеу кезеңіндегі әрбір субъектіге белгіленетін дәрілік препараттардың түпнұсқасын нақты белгілеу мүмкіндігін қарастыру қажет. Осыған байланысты қаптаманы, таңбалауды және препараттарды субъектілерге енгізуді толық құжаттау қажет. Мұндай құжаттама дозалауда қателікке жол бермеу және қателік жібермеу үшін қабылданған барлық шаралардың сипаттамасынан тұруы тиіс. Жыртылмалы түбіршекті заттаңбаны пайдалану ұсынылады.

1. 
   Субъектілер, субъектілер саны
   

Биоэквиваленттілік зерттеу жүргізуге арналған субъектілер тобы дәрілік препараттар арасындағы айырмашылықты табу мүмкін болатындай етіп алынуы тиіс. Препараттар арасындағы айырмашылығы негізделмеген нәтижелер вариациясын төмендету мақсатында зерттеуді препараттар денсаулыққа анық қауіп тудыратын жағдайлардан басқа дені сау еріктілерге жүргізу қажет және мұндай зерттеулер жүргізу этикаға жатпайды. Көптеген жағдайларда Салыстырылатын препараттар арасындағы айырмашылықты белгілеу үшін дені сау еріктілер арасында in vivo зерттеу жүргізу қолайлы болып саналады және референтті препаратты қолдану мақұлданған адамдарға зерттеу нәтижелерін экстраполиряциялауға мүмкіндік береді (егде жастағы адамдар, балалар, бүйрек немесе бауыр жетіспеушілігі және т.б.).

Зерттеу хаттамасында енгізу/енгізбеу критерийлерін нақты жазу қажет. Субъектілер жасы 18 жастан кем емес, мүмкіндігінше дене массасы индексі 8,5-30 кг/м²болуы тиіс.

Іріктеу жағдайына субъектілердің сәйкес келуін зертханалық зерттеулермен, анамнезбен және медициналық қарап-тексерумен растау қажет. Фармакотерапиялық топ және дәрілік препараттың қауіпсіздік бейініне байланысты зерттеу жүргізілгенге дейін, зерттеу жүргізілген уақытта, және зерттеуден кейін арнайы зерттеулер жүргізу және тиісті сақтық шараларын қабылдау қажет. Субъектілердің жынысы маңызды емес, алайда бала туатын жастағы әйелдерге келетін қауіпті ескерген жөн.

Субъектілер мүмкіндігінше темекі шекпеуі тиіс; алкоголизм мен нашақорлық (соның ішінде анамнезде) енгізілмейтін критерийлер болып табылады. Кейбір жағдайларда қауіпсіздік ниетінде немесе фармакокинетикалық ерекшеліктер күшінде субъектілерді

фенотиптеу және (немесе) генотиптеуді ескеру қажет.

Параллельді зерттеу дизайны кезінде салыстырылатын топтар әсер етуші заттардың фармакокинетикасына әсер етуі мүмкін барлық маңызды өзгерістер бойынша салыстырылуы тиіс (жасын, дене массасын, жынысын, этникалық тиістілігін, темекі шегу, «жылдам» немесе «баяу» метаболизаторларға тиістілігін қоса). Бұл осындай зерттеу нәтижелерінің шынайылығын растауға арналған алдын ала жағдай.

Егер де зерттелетін әсер ететін зат дені сау еріктілер үшін қолайсыз қауіп тудыратын қажетсіз реакция және (немесе) фармакологиялық әсер тудырса, қажетті сақтық шараларын қолданып, тиісті бақылаулар жүргізіп, пациенттерді зерттеуге енгізуге болады.

2. 
   Зерттеу жүргізу, стандарттау
   

Салыстырылатын препараттардың шартталған қасиетінен басқа барлық тартылған факторлар вариациясын минимумға түсір үшін зерттеу жүргізу жағдайларын стандарттау қажет, осыған байланысты рацион, сұйықтық ішу және физикалық жүктеме стандарттауға жатады.

Дәрілік нысанның әсер ететін заттары молекуласын белсенді бөлігі биожетімділігі асқазан-ішек жолдары мен белсенді аумақтық қанағымы арқылы ұзақ өтуіне байланысты субъект денесінің қалпы мен физикалық белсенділігін стандарттау талап етіледі.

Жекелеген кезең ішінде зерттеуге дейін және зерттеу кезінде субъектілер жүрек-қантамырына немесе ас қорыту жүйесіне, бауыр және (немесе) бүйрек қызметіне әсер етін тамақ пен сусындар ішуден өзін-өзі тежеуі тиіс (мысалы, алкогольді сусындар немесе грейпфрут шырындары сияқты кейбір шырындар). Субъектілерге тиісті кезең ішінде зерттеу жүргізгенге дейін және зерттеу уақытында қандай да бір ілеспелі дәрілік препараттарды қабылдамау ұсынылады (өсімдіктерден жасалған дәрілік препараттарды қоса). Алайда контрацептивтерді қабылдауға рұқсат етіледі. Егер ілеспелі дәрілік препараттарды қабылдамау мүмкін болмаған жағдайда және олар субъектіге жағымсыз құбылыстарды тоқтату үшін тағайындалған болса (мысалы бас ауруы), онда ілеспелі құжаттарда оларды қабылдау (дозасы мен қабылдау уақыты) және зерттеу қорытындысына мүмкін болатын әсері туралы мәліметтер көрсетілуі қажет. Сирек жағдайларда қауіпсіздік немесе көтере алушылық ниетінде немесе субъектілерге ілеспелі препараттар тағайындалады (мысалы, опиоидты рецепторлар антагонистері, құсуға қарсы дәрілер). Бұл жағдайларда дәрілік өзара әрекет немесе зерттеу қорытындысына әсер етуі мүмкін биоаналитикалық әдістемесіне әсер ету мүмкіндігін ескерген жөн. Референтті дәрілік препараттың ОХЛП сәйкес дәрілік препараттар тек басқа препараттмен біріктірілімде қабылдануы тиіс (мысалы, АИТВ протеазасының кейбір ингибиторлары тек қана ритонавир біріктірілімінде қабылданады), жеке және ұсынылатын препаратпен біріктірілімде қабылдауға рұқсат етіледі.

Эндогенді қосылыстардың биоэквиваленттілігін зерттеу кезінде олардың салалық құрамына әсер етін факторларды бақылау қажет (мысалы, ішетін тамақты қатаң бақылау).

Терминалды элиминацияның константты жылдамдығының сенімді бағасын алу мақсатында (AUC_(0–) нақты бағалау үшін қажет) терминалды фаза ішінде 3–4 үлгіден кем емес үлгіні іріктеген жөн. Егер де жедел босатылатын ішке қабылдауға арналған дәрілік препараттың абсорбция фазасы 72 сағаттан аспайтын болса, онда AUC_(0–t) альтернативасы ретінде экспозиция ұзақтығын салыстыру үшін 72 сағатқа дейін қысқартылған (AUC_{(0–72 ч)}) AUC пайдаланылуы мүмкін. Сондықтан белсенді заттардың t_½ жедел шығарылуы бар кез-келген дәрілік препараттар үшін 72 сағаттан астам уақыт ішінде үлгілерді іріктеу талап етілмейді.

AUC_(0–) дәл анықтау үшін дәрілік препаратты көп рет қабылдайтын зерттеулерде «доза алдындағы» үлгіні тікелеу препаратты қабылдау алдында (5 минут ішінде), ал соңғы үлгі дозалаудың берілген интервалы соңында - 10 минут ішінде алу қажет.

Егер белсенді заттың құрамы анықталатын биологиялық материал ретінде несеп алынса, онда үштен кем емес t_{½ жинау қажет.} Алайда плазма үлгілерін іріктеу бойынша ұсынымдарға сәйкес 72 сағаттан астам уақытта несеп жинау талап етілмейді. Экскреция жылдамдығын анықтау үшін абсорбция фазасында үлгілерді іріктеу арасындағы интервалдар мүмкіндігінше қысқа болуы тиіс. ( 5.1.5 бөлімді қараңыз).

Эндогенді қосылыстар үшін үлгілерді іріктеу сызбасы әрбір кезеңде субъекті үшін олардың салалық құрамын сипаттауға мүмкіндік беруі тиіс. Әдетте мұндай анықтау препарат қабылдағанға дейін 2–3 үлгіні іріктеу арқылы мүмкін болады. Кей жағдайда эндогенді қосылыстардың салалық құрамы циркадты ауытқуын ескеру үшін препаратты қабылдағанға дейін 1-2 күн ішінде оның концентрациясын ұдайы анықтау талап етіледі ( 5.1.5 бөлімді қараңыз).

Әдеттегідей жағдайда іріктелетін әсер ететін заттардың концентрациясын биологиялық сұйықтықпен өлшеу үшін қан алынуы тиіс. Көптеген жағдайларда әсер ететін заттардың құрамы немесе оның метаболиттері сарысуда немесе плазмада өлшенеді. Егер де әсер ететін заттардың құрамын плазмада өлшеу мүмкіндігі болмаса, ал әсер ететін заттардың өзгеріссіз түрде несеппен сыртқа шығарылып, қан мен несепте әсер ететін заттардың концентрациясы арасында пропорционалды өзара байланыс пайда болса, биологиялық материал ретінде несеп пайдаланылуы мүмкін. Әрбір үлгі көлемін мүмкіндігінше алғаннан кейін кешіктірмей зерттеу, нәтижелерін есепке енгізген жөн. Үлгілер саны фармакокинетикалық параметрлер есебін жүргізу үшін жеткілікті болуы тиіс. Сонымен қатар, көптеген жағдайларда әсер ететін заттардың несеппен шығарылуы туралы деректерді ғана пайдаланудан аулақ болған жөн, себебі бұл t_max және жүйелі айналымдағы заттардың максималды концентрациясын есептеуге мүмкіндік бермейді.

Биосұйықтық үлгілерін өңдеп және анықталған компоненттердің бұдан бұрын бұзылуы анықталмаған жағдайда сақтау қажет (көптеген жағдайда -20°С аспайтын температура қолайлы болып табылады). Бұл жағдайлар валидация бойынша есепке енгізілуі тиіс («Ұсынылған деректер» 5.1.8. бөлімді қараңыз).