Қрдсм «Оңтүстік Қазақстан мемлекеттік фармацевтика академиясы» шжқ рмк

	ҚРДСМ «Оңтүстік Қазақстан мемлекеттік фармацевтика академиясы» ШЖҚ РМК Дәрілер технологиясы кафедрасы	044 -43/18-___ (2014 -2015 ) 52беттің -беті
	«Дәрілер технологиясы» пәні бойынша дәріс кешені

1. 
   Стерильді және асептикалық жағдайда дайындалатын шаншуға арналған дәрілік түрлер.
   
2. 
   Өндіру жағдайлары. Бөлмелер тазалығының кластары.
   
3. 
   GMP талаптары.
   

Қазіргі заманғы медицинаны дәрілерді парентеральды қолдану тәсілінсіз қөз алдымызда елестету мүмкін емес.

Дәрілерді организмге парентеральды енгізу тәсілінің пайда болуы және шприцті ойлап шығару медицинада маңызды оқиға болып табылады және оны басқы ғылымдар саласындағы үлкен жетістіктермен бір қатарға қоюға болар еді.

Емдеу мекемелері дәріханасында дайындалатын дәрілік түрлердің 60%-дан астамы, ал шаруашылық есептегі дәріханаларда дайындалатын дәрілік түрлердің 1%-ға жуығы инъекцияға арналған ерітінділер екені көптеген зерттеулер нәтижесінде анықталды.

Петербург фармацевті, профессор А.В.Пельдің 1885 жылы ампуланы ойлап табуы стерильді дайындалатын дәрілердің болашағына көп мүмкіндіктер ашты.

Ампулалардың ең негізгі артықшылығы – стерильді дәрілер қорын және оны дозаланған (дозалар бөлінген) түрде жасауға мүмкіндіктер беруі.

Қазіргі кезде ампулалардағы инъекциялық ерітінділер мамандандырылған химиялық-фармацевтік зауыттарда шығарылады.

Инъекциялық дәрілерге организмге тесік ине арқылы тері бетінің және шырышты қабықтың бүтіндігін бұза жіберілетін дәрілік түрлер жатады. Инъекциялық ерітінділерге, сулы және майлы ерітінділерден басқа, суспензиялар мен эмульсиялар, стерильді ұнтақтар мен таблеткалар (оларды стерильді еріткіштерде дәріні егу алдында ерітеді) жатады.

Мемлекеттік Фармакопеяның Х, ХІ – басылымдарына дәрілердің осы тобына арналып «Инъекцияға арналған дәрілік түрлер» мақаласы енгізілген.

Дәріні енгізу тәсілі бойынша тері іші, тері асты, бұлшық ет іші, тамыр іші, бас сүйек іші, плевра іші, буын іші және т.б. болып бөлінеді.

Ерітіндімен толтырылған ампулаларды шығарар алдында оларды көзге көрінер механикалық қоспалардың бар жоқтығына 100% түгел тексереді.

- ампулалық шынының сапасы өте маңызды роль атқарады. Себебі, ол көптеген жағдайларда инъекциялық ерітіндінің тұрақтылығын анықтайды. Ол мөлдір, химиялық және термиялық төзімді, оңай балқитын болуы тиіс.

Инъекцияға арналған дәрілерге келесі негізгі талаптар қойылады:

1. Механикалық қоспалардың болмауы.

2. Стерильдік.

3. Апирогендік.

4. Тұрақтылық.

Инъекциялық ерітінділердің технологиясының ерекшелігі: қосымша материалдарды дайындау, инъекцияға арналған су алуды толық регламентациялау; асептикалық дайындау жағдайларын ұыймдастыру.

Инъекциялық ерітінділердің стерильдігі мен апирогендігі асептика ережелерін мінсіз орындау және стерильдеудің түрлі әдістерін енгізумен қамтамасыз етіледі.

Асептика – бұл соңғы өнімді оған микроорганизмдер түсуінен қорғауға бағытталған технологиялық және гигиеналық шаралардың жиынтығы, яғни, стерильді ерітіндіні оны стерильдемей - ақ алу.

Инъекциялық ерітінділерді дайындаудың асептикалық жағдайларын қамтамасыз ету.

Инъекциялық дәрілердің ластануымен күрес проблемасы өте көп жақты, дегенмен оның бірнеше негізгі көздерін бөліп көрсетуге болады: өндіріс орындары, персонал, шикізат көзі, жабдықтар және орауыш ыдыстың тазалығы.

Инъекциялық препараттарды тек осы мақсатқа арналған арнайы өндіріс орындарында ғана дайындайды. Бұл өндіріс орындарының құрылысы ең басты мақсат - өнімнің таза болуына бағынуы тиіс.

Мұндай өндіріс орындарында шаң-тозаң жиналатын жерлердің аз болуы қолға алынады, тазалығы бақыланып отыратын ауа жіберу қамтамасыз етіледі, жоғарғы қысым, белгілі температура мен ылғалдылық әрдайым бір қалыпта ұсталып отырады. Мұндай өндіріс орындары «таза» деп аталады.

Біздің елімізде «таза» өндіріс орындарында ауа қысымы айырмашылығы 4 мм. сын. бағ., температура 23±2?С, салыстырмалы ылғалдылығы 30-40% болуы қамтамасыз етіледі. Ауа қысымы айырмашылығы – бұл «таза» өндіріс орнындағы қысым мен осыған жанасып жатқан кез-келген бөлмедегі қысым арасындағы айырмашылық.

Ылғалдылықтың белгілі мәні бар: егер ылғалдық 50%-дан астам болса, металл детальдердің коррозиясы басталады. Ылғалдылық төмен болғанда диэлектрлік металдарда статикалық электр ағымы жинақталады, бөлшектер онда жабысып, ұсталып қалуы мүмкін.

Таза өндіріс орындарын үйдің ортасында орналастыру қажет, ол сыртқы қабырғамен жанаспауы керек. Өндіріс бөлмесіне кірер жерде ауа шлюзін қою керек, оның көмегімен персоналдың сырт және аяқ киімдері шаң-тозаңнан тазартылады.

Газ, су және электр құбырлары жасырын болуы тиіс, жылу тасымалдағыш ретінде жылытылған стерильді ауа қолданылады. Қабырғалар, еден, бөлменің төбесі жылтыр, оңай тазартылатын болуы керек. Қабырғаларды жылтыратылған металмен, пластмасса немесе эпоксидті эмальдермен қаптайды. Еденді қаптау үшін поливинилхлорид, эпоксидті және полиуретанды шайырлар қолданылады. Бірақ еденді қаптауға ең қолайлы болып керамикалық плиталар табылады. Орындықтар мен үстелдер пластмассадан және металдан жасалғаны жөн.

Өндіріс бөлмелерінің ауасы дәрілердің ластануының негізгі көзі, оны тазалау технологиялық гигиенаның ең маңызды мақсаты. Ауа тазалығының дәрежесі тазалық кластарын анықтайды. Ауаны ерітінділерді құю бөлімінде, туннельде салқындату бөлімінде, жинаушы үстел үстінде және оператордың жанында бақылап отырады. Әр квартал сайын құюға арналған асептикалық қондырғыны микробиологиялық бақылауға алады: 10000 ампулаға қоректік ортаны бөліп салады да, 14 күннен кейін ампуланың ішіндегі ерітіндіні тексереді. Дәл осылай жылына 2 рет бөлшектеп өлшеу қондырғысын да тексереді. Стерильді емес ампулалар саны 0,3 % аспауы керек.

1982 жылы 1 қаңтардан бастап «Асептикалық жағдайларда дәрілік құралдарды дайындауға арналған өндіріс орындарында қойылатын талаптар» деп аталатын технологиялық шарттар енгізілген.

Өндіріс орындары мен технологиялық операцияларды орындау зонасында ауа ортасының механикалық және микробтық бөлшектермен ластануы бойынша 4 тазалық классы белгіленеді.

Өндіріс орындарының ауа ортасының тазалық кластары

Кесте 5

Бөлмелерді тазарту – тазалықты қамтамасыз етудің ең маңызды шараларының бірі. Кейде тазалауды дезинфекция деп атап, бұл мәнісінде барлық микробтарды жоюды түсінеді. Бірақ бұл өте сирек қамтамасыз етіледі, себебі, химиялық зат споротүзгіш микроорганизмдерге әсер етпейді. Бөлмелерді тазалауда 2-6% сутегі асқын тотығы ерітіндісінің «Сульфанол» немесе «Прогресс» жуғыш затымен коспасын колдану ұсынылады. Сонымен қатар формальдегид булары да қолданылады. Қандайда болмасын дезинфекциялаушы затты ұзақ қолдану тұрақты штаммдардың пайда болуын тудырады. Сондықтан оларды әрбiр 14 күнде алмастырып тұру керек.

Адам қозғалмай тұрып-ақ 1 мин. iшiнде айналаға 100 мың бөлшек бөлiп шығарады. Қарқынды жұмыс кезiнде бөлiнетiн бөлшектер саны 10 млн-ға дейiн көтерiледi. Адам 1 минутта орташа есеппен 1500-3000 микроорганизмдер бөледi. Сондықтан да, дәрiнi осы ластау көзiнен қорғау — технологиялық гигиенаның негiзгi проблемаларының бiрi болып табылады. Ол негiзiнен қызметкерлердiң жеке гигиенасы және арнайы технологиялық киiм қолдану арқасында шешiледi.

1. 
   Сағындықова Б.А. Дәрілердің өндірістік технологиясы: оқулық – Шымкент, 2008. – 348 бет.
   
2. 
   Технология лекарственных форм. - (Под ред. Ивановой Л.А.) – Том 2. - 1991.
   
3. 
   Руководство к лабораторным занятиям по заводской технологии лекарственных форм. - (Под ред. А.И. Тенцовой).- М.- 1986. - 272 с.
   
4. 
   В.И. Чуешов. Промышленная технология лекарств, в 2-х томах, г. Харьков, 2002 г.
   
5. 
   ҚР МФ – 1 басылымы. – Астана – 2008 ж.
   
6. 
   Фармацевтическая технология. Под редакцией И.И.Краснюка и Г.В. Михайловой, Москва Асаdemia – 2006 г.
   

1. 
   ССРО Мемлекеттік фармакопеясы, IХ, Х және ХI басылымы.
   
2. 
   ҚР МФ – 1 басылымы. – Астана – 2008 ж.
   
3. 
   Макхамов С.М. Основы таблеточного производства. Ташкент, 2004, 146 с.
   
4. 
   В.И. Чуешов. Промышленная технология лекарств, в 2-х томах, г. Харьков, 2002 г.
   

1. 
   Парентеральды енгізуге арналған препараттарға қандай дәрілік түрлер жатады?
   
2. 
   Стерильді дәрілік түрлерді дайындау үшін қандай жағдайлар талап етіледі?
   
3. 
   Асептика дегеніміз не? Ол қалай қамтамасыз етіледі?
   
4. 
   Стерильді препараттар дайындауда тазалық кластары қалай ұйымдастырылады? Әр тазалық кластарында қандай операциялар орындалады?
   
5. 
   Өндірістің таза бөлмелерінде жұмыс істейтін персоналға қандай талаптар қойылады?
   

1. 
   Шыны маркалары және оның қасиеттері.
   
2. 
   Дроттарды ампулалар жасауға дайындау.
   
3. 
   Ампулаларды жасау және оларды толтыруға дайындау.
   
4. 
   Ампулаларды жуу тәсілдері.
   

Ең жоғарғы термиялық және химиялық тұрақтылық кварц құмынан алынатын кварцты шыныға тән. Кварц құмы 95-98% кремний диоксидінен тұрады. Мұндай шыныдан ампула жасау және оны дәнекерлеу өте қиын, себебі, оның балқу температурасы жоғары (1550-1800?С). Сондықтан оның құрамына балқу температурасын төмендету үшін әртүрлі модификаторлар: натрий және калий оксидтерін қосады. Оларды енгізу шынының химиялық тұрақтылығын күрт төмендетіп жібереді және ерігіш немесе сұйық шыны алынуы мүмкін – натрий және калий силикаттары Na₂SiO₃, K₂SiO₃. Тұрмыстық қажетке арналған шыныны кварц құмын, әк, натрий карбонаты немесе сульфатын балқытып қосу арқылы алады. Оның күрделі құрамын Na₂ОСаО 6SiO₂ түрінде көрсетуге болады. Бұл шынының термиялық және химиялық тұрақтылығының төмендігі салдарынан тек терезе шынысын, бөтелкелер және т.б. тұрмыстық құралдар дайындауға қолданады.

Химиялық тұрақтылықты алюминий және бор оксидтерін енгізу арқылы жоғарылатады. Бұл жағдайда жаңа сапалы құрам алюмоборосиликатты қиын диссоциацияланатын комплекс түзіледі. Осы құрамға магний оксидін қосу оның термиялық тұрақтығын көтереді. Бор, алюминий және магний оксидтерінің мөлшерін реттеу шынының беріктігін жоғарылатады және сынғыштығын төмендетеді.

Шыны жасауға негізгі шикізат ретінде: кварц тотығы (кремний қос тотығы) – SiO₂; нефелин – KNa₃{AlSiO₄}₄; магнезит (магния карбонаты) MgCO₃; доломит (кальций және магний карбонаты) – Ca ↔ Mg(CO₃)₂; кальцийленген сода (натрий карбонаты) – Na₂CO₃; натрий сульфаты – Na₂SO₄; натрий тетрабораты – Na₂B₄O₇; бор қышқылы – H₃BO₃; ізбес (әк) (кальций карбонаты) – CaCO₃; поташ (калий карбонаты) – К₂СО₃ қолданылады.

Компоненттердің құрамын және олардың концентрацияларын өзгерте отырып, қажетті шыны алуға болады (кесте 6).

Медициналық шынының маркалары мен құрамы

Кесте 6

Шынының ең маңызды қасиеті – оның химиялық төзімділігі болып табылады. Химиялық төзімділік шынының агрессивтік орталардың әсеріне қарсы беріктігін сипаттайды.

Шыныға әртүрлі химиялық агенттер оның құрам бөліктерін еріте және коррозияға ұшырата әсер етеді. Шыныға әсер етуші ең зиянды заттардың бірі – су болып табылады, ол силикаттарды негіздерге айналдырып жібереді. Шынының жоғарғы қабаты әрқашан сілтілік және сілтілік-жер металдардың иондарына толы болады. Сондықтан натрий ионы бөлме температурасының өзінде-ақ басқа иондарға ауыса алады. Шыныға қышқыл ерітінділер әсер еткенде, сілті бейтараптанады. Егер ерітіндінің рН=3,0 тең және одан төмен болғанда (қышқыл орта), онда шыны бетінде сілті бөліну сутегі иондары концентрациясының өзгеруінсіз жүреді. Егер шыныға рН ортасы 3,0-тен жоғары және су әсер етсе, онда рН қатты көтеріліп кетеді. Осы кезде шыны бетінде кремний гиодрототығынан түзілген, шынының сілтілік-жер металдарымен байытылған пленканың пайда болуы байқалады. Сілті бөліну нәтижесінде таза кремнезем пайда болады, ол өте майда қоспа түрінде ерітіндіде қалқып жүреді және ерітіндіні ластайды, организмге зиянды әсер етеді. Ал шыныға негіздік ерітінділер әсер еткенде Si-O-Si байланысы үзіліп кетеді және натрий силикаты Si-O-Na түзіледі, мұнда да пленка пайда болуы байқалады.

Ампулалық шынылардың осындай негативтік (жарамсыз) қасиеттерінің алдын-алу үшін шынының қасиеттерін және сонымен бірге ерітіндінің шыны компоненттерімен қалай әрекеттесетінін білу қажет.

Іріктеп алынған ампулаларды ыстық сумен мұқият жуады, дистилденген сумен 2 қайтара шайқайды, жаңадан айдалған дистилденген сумен номинальды көлеміне дейін толтырып, дәнекерлейді. Ампулаларды 2 атм. қысым жағдайында 30 минут бойына автоклавта 120-121?C температурада қыздырады. Сонан кейін олар салқындаған соң рН өзгеруін потенциометр көмегімен анықтайды: рН өзгеруі АБ-1 маркалы ампулаларда 4,5 жоғары болмауы керек; НС-1 маркасы үшін – 1,3 және НС-3 маркасы үшін – 0,9-дан; СНС-1 – 1,2-ден жоғары болмауы тиіс (потенциометрлік әдіс).

Сәулелердің өту айырмашылығын ∆ формула бойынша есептейді:

Мұндағы: λ – жасыл жарық фильтрде (540 нм);

Сәулелердің өту айырмашылығының (∆) шыныдағы 1 см сәуле жолына қатынасы ∆^І млн^-1 мына формуламен есептеледі:

Мұндағы l – кернеуленген шыныдағы сәуле жолының ұзындығы, см.

Меншікті сәуле өту айырмашылығы ∆^І 8 млн^-1 жоғары кернеу қалдығы болуы жіберілмейді.

Кернеулер қалдығы ампулалық шынының термиялық тұрақтығын анықтайды.