Пән: Медициналық генетика негіздері

1. 
   Геногеографиясы
   
2. 
   Тұқым қуалаушылық және патология
   
3. 
   Клиникалық ерекшеліктері
   
4. 
   Хромосомды аурулар
   
5. 
   Функциональдық гендер өзгерісінің  нәтижелері.
   

ТҰҚЫМ ҚУАЛАУШЫЛЫҚ ЖӘНЕ ПАТОЛОГИЯ.

  Тұқым қуалау аурулары - бұл негізіңде тұқым қуалау материалының яғни мутацияның өзгеруі байқалатын патологиялық жағдайлар. Бұл аурулардың дамуында ген немесе хромосома құрылымының бұзылуы ең басты себептердің бірі болып табылады. Мұнан басқа тұқым қуалау патологияларына тұқым қуалау бейімділігі бар -мультифакторлық аурулар да жатады. Олар патологиялық процестің дамуына ықпал ететін жағдайды туғызатын сыртқы орта факторлерінің және геннің арнайы жинағының бірлескен әсері нәтижесінде пайда болады. Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының мәліметі бойынша жаңа туылған нәрестелердің 5-8 пайызы осындай аурулармен туылады екен. Олардың ішінде 3 пайызы генді мутацияға, 0,8-1 пайызы хромосомды өзгерістерге, 2,5-3,5 пайызы - іштен туа біткен даму ақаулығына және 1,5 пайызы мультифакторлық ауруларға байланысты болады екен. Тұқым қуалау аурулары адамның мезгілінен бұрын өлуіне әкеліп соқтырады. Сәби өлімінің шамамен 50 пайызы осы патологияға байланысты.

  Клиникалық медицинаның барлық тараулары тұқым қуалау ауруларынан тұрады. Мысалы, көру қызметі бұзылуының 70 пайызға жуығы және есіту қызметі бұзылуының 45 пайызы осы патология себептеріне байланысты. Жүйке ауруларының ішінде шамамен 350 ауру, ал дерматологияда 250 ауру генді мутацияға байланысты дамиды.

  "Іштен туа біткен аурулар" деген түсінік "тұқым қуалау аурулары " деген түсініктің синонимі емес. Іштен туа болған патология бала туылғанда анықталынады. Ол мутациямен қатар ұрықты зақымдайтын құрсақішілік инфекция, жарақаттар және т.б. сыртқы ортаның қандай-да бір факторлерінің әсер етуінде туындайды. Ал тұқым қуалайтын аурулар баланың туылған сәтінде немесе тіпті балалық шақта да білінбейді. Сондай аурулардың бірі мысалы, Гентингтон хореясы 40-50 жаста басталуы мүмкін. Мұнан  басқа "отбасылық аурулар " да барлық жағдайда тұқым қуалайтын болып табылмайды, өйткені бір отбасының мүшелеріне әдетте сыртқы орта факторының әсері бірдей болады, сондықтан патологиялық бұзылулар бір типті болады.

  Генетикада қолданылатын "синдром" деген термин медицинада кеңінен қолданылады. Тұқым қуалайтын патологияларды кескіндеп жазу барысында оны аурудың атауы үшін мысалы, Дауна синдромы қолданады. Тұқым қуалайтын аурулардың топтастырылуы.Тұқым қуалау аурулары тұқым қуалау құрылымының өзгеру сипатына сәйкес топтастырылады. Бұзылулардың 3 негізгі типін ажыратады: хромосомды, моногенді және мультифакторлы аурулар.

  1.  Хромосомды синдромдар адам хромосомасының құрылымы мен санының ақаулығымен өтеді.

 2.  Моногенді аурулар - бұл бұзылудың себебі жеке гендердің мутациясы болып табылады. Адамдағы патологиялық жағдай ядролық, сонымен қатар митохондриялық гендердің өзгерісімен шақырылған болуы мүмкін. Моногенді аурулардың көбі Мендель заңына сәйкес тұқым қуалайды, өйткені тұқым қуалау ақпараты негізінен ДНҚ ядросында болады. Моногенді аурулар тобына: аутосомды-доминантты, аутосомды-рецессивті, Х-тіркес доминантты, Х-тіркес рецессивті және митохондриялық патологиялық жағдайлар жатады.

  3.  Мультифакторлы аурулар - бұл тұқым қуалауға бейімділігі бар, оның білінуі үшін тұқым қуалайтын факторлер мен сыртқы орта факторлерінің бірігіп әсер етуі қажет болатын аурулар. Тұқым қуалау бейімділігінің себебі бірнеше қалыпты гендердің генотипте қолайсыз бірігуі болып табылады. Бірақ ағзадағы патологиялық өзгерістер адамның қоршаған ортаның зақымдаушы факторлерінің әсеріне ұшыраған кезінде пайда болады. Мультифакторлы ауруларды науқастың қаңдай мүшесінің зақымдануына сәйкес, мысалы, жүйке, жүрек-тамырлар, тыныс алу, эндокринды жүйе және т.б. мүшелердің аурулары деп ажаратады.

Клиникалық ерекшеліктері

$/. Т$ұқым қуалайтын ауруларга ұқсайтын патологияның бір отбасы мүшелерінде қайталану жағдайы. Бұл, әсіресе моногенді немесе мультифакторлы ауруларға тән. Дегенмен хромосомды синдромдар әдетте отбасының тек қана бір мүшесінде білінеді.

• 
  2. Аурудың тұқым қуалау сипаты. Даму ақаулығы мен хромосомды синдромдардың көбі нәресте туылғанда анықталынады. Бірақ көп моногенді және мультифакторлы аурулар сәл кешігірек, кейде қарттық кезеңде дамиды. Іштен туа болған патологиялар барлық жағдайда тұқым қуаламайды. Мысалы, жаңа туылған нәрестелерде анықталынған кейбір даму ақаулықтары жүктілік кезінде ұрыққа әсер ететін сыртқы орта факторлерінің әсеріне байланысты қалыптасады.
  
• 
  3. Науқас жағдайын біртіндеп төмендететін аурудың созылмалы, қайталанатын ағымы. Патологиялық процесті, кейде тоқтату мүмкін болмайды. Тұқым қуалау аурулары мүгедектікке және адамның мезгілінен ерте өлуіне өкеліп соқтыруы мүмкін.
  
• 
  4.  Адамда бірнеше мүшелер немесе жүйелердің бір мезгілде зақымдануы. Бұл моногенді және хромосомды синдромдарға тән. Мысалы, бір науқаста дененің жоғарғы бөлігінің даму ақаулығы  бірінші саусақтың, кәрі жіліктің дұрыс жетілмеуі, білек сүйектерінің ақаулығы мен жүректің іштен туа біткен ақаулығының бірігіп дамуы моногенді аутосомды - доминантты Хол-Орам синдромына тән.
  
• 
  5. Арнайы белгілердің болуы. Тұқым қуалау ауруларын клиникалық анықтау белгілі бір патологиялық белгілерге немесе белгілердің бірігуіне, сонымен қатар ағза қызметтерін бұзбайтын дене бөлігі құрылысының ерекшеліктеріне /мысалы: маңдай, мұрын, көз сызығының пішіні, шаштың өсу шекарасы және т.б./ негізделеді. Мысалы, остеогенез - сүйектену процесінің жетілмеуінде бір адамда көру мүшесінің қызметіне әсер етпейтін сынықтың және аяқ-қол сүйектерінің майысуларын, құлақ мүкістігін және көз ағының көк түсті болуын жиі анықтауға болады.
  
• 
  6.  Анагурлым кең таралган емдеу әдістеріне төзімділігі. Қазіргі уақытқа дейін тұқым қуалау ауруларын емдеу өте күрделі болып табылады. Науқас жағдайын жақсарту*және асқынулар дамуын болдырмау қиынға түседі. Мысалы, кәдімгі бронхит - қолқаның қабынуын қабынуға қарсы және қақырық түсіретін дәрілердің көмегімен тиімді емдеуге болады. Ал қолқасы муковисцидозбен зақымданған науқастарға соңғы кездері қолданылатын күшті әсері бар дәрілерді түрақты қабыдауға тура келеді, соның өзі кейбір жағдайларда науқастың құлан таза айығуына әкелмейді.
  

Хромосомды  аурулар.

• 
  Хромосомды аурулар - бұл хромосома құрылымының немесе санының өзгеруінен туындайтын патологиялық жағдай.
  
• 
  1866 жылы ағылшын педиатры Даун балаларда ақыл-ойжетіспеушілігінің ерекше бір түрін анықтады, ол кейіннен Дауна синдромы деп аталды. ХХ-ғасырдың бірінші жартысында Шерешевский-Тернер және Клайнфельтер синдромдары ашылды. Дауна синдромында науқас кариотипінде қосымша хромосоманың болуы анықталынған кездеп бастап, яғни 1959 жылы хромосомды ауруларды зерттеу ісі белсене басталды. Қазіргі уақытқа дейін адам хромосомасы ақаулығының 1000-га жуық алуан түрлері анықталынды.
  
• 
  Хромосомды аурулардың таралуы барлық ұлт өкілдерінде бірдей және орташа есеппен әрбір туылған 1000 нәрестеге шаққанда 7-8 науқасты қүрайды. Хромосомды аурулар Ресей елінде жыл сайын 12 000 жаңа туылған нәрестеде тіркеледі екен. Хромосомды аурулары бар эмбрионның, яғни үрықтың 90 пайызы құрсақішінде өледі екен. Өздігінен болатын түсіктің 40 пайызы хромосомды патология нәтижесіңде дамиды. Өлі туылған балалардың 6 пайызы хромосомды патологияға байланысты. Іштен туа біткен көпшілікті ақаудың шамамен 45 пайызы хромосомды синдромды қүрайды.
  
• 
  Генетикалық материалдың өзгерісіне байланысты мутациялар 1/ геномды; 2/ хромосомды және 3/ генді болып бөлінеді.
  
• 
  Геномды мутациялар хромосома саныньй өзгерісіне байланысты туындайды. Олар - полиплоидия, гаплоидия және анеуплоидия.
  

• 
  Полиплоидия - хромосома санының гаплоидты өсуінің еселенуі 3 п, 4п, 5 п. Полиплоидия өсімдіктер селекциясында қолданылады, өнім алуды бірнеше есеге өсіреді. Сүт қоректілер мен адамдар үшін бүл өлімге әкелетін мутациялар.
  
• 
  Гаплоидия - бұл хромосоманың бір жұбы, мысалы араның еркегінде болады. Гаплоидтардың тіршілік ету қабілеті төмендейді, өйткені бұл жағдайда жеке санды құрайтын барлық рецессивті гендер білінеді. Сүт қоректілер мен мен адамдар үшін бұл өлім мутациясы.
  
• 
  Анеуплоидия - хромосома санының гаплоидты өсуінің немесе азаюының екі еселенбеуі /2 п+1, 2 п+2 және т.б./. Анеуплоидияның түрлері: а/ трисомия - кариотипте 3 гомологиялық хромосома болады, мысалы Дауна синдромында /21-ші хромосома брйынша трисомия/; б/ моносомия - жиынтықта гомологйялық хромосоманың бір жұбы, мысалы, Шерешевский -Тернер синдромында /X моносомия/. Хромосоманьщ алғашқы ірі жүптары бойынша моносомия адам үшін өлім туғызатын мутация болып табылады. Нулисомия - хромосома жүбының жоқ болуы /өлім туғызатын мутация/.
  
• 
  Геномды мутациялар цитогенетикалық әдістермен анықталынады. Олар барлық жағдайда фенотипиялық жағынан білінеді. Геномды аурулардың себептері ата-аналарының біреуінде мейоз процесінің бұзылуы болып табылады. Бұл уақытта ағзаның барлық жасушалары ақау кариотиптен тұрады. Хромосома жиытығының өзгеруі зиготаның алғашқы бөлінуі кезінде, тіпті ол қалыпты гаметадан қалыптасқан жағдайда да байқалуы мүмкін. Мұндай жағдайларда мозаицизм байқалады, яғни ағза жасушасының бір бөлігі хромосоманың басқа жиынтығынан тұрады.
  
• 
  Хромосомды мутациялар /аберрациялар/ хромосома құрылымының өзгерістеріне байланысты туындаған мутациялар. Олар хромосома ішілік және хромосома аралық болуы мүмкін.
  
• 
  Хромосома ішілік мутацияларға бір хромосома ішіндегі қайта қүрылулар жатады.
  
• 
  1. Делеция /жетіспеушілік/ - хромосома бөлігінің түсіп қалуы. Адамда 5-ші хромосоманың қысқа иығының бір бөлігінің түсіп қалуы жылауық мысық синдромының дамуына әкеліп соқтырады. Хромосоманың екі иығы теломерлерінің жетіспеушілігінде көп жағдайда қалған құрылымының сақинаға тұйықталуы байқалады, оны сақиналы хромосомалар деп атайды. Хромосоманың центромерлік бөлігінің түсіп қалуында децентрлік хромосомалар пайда болады.
  
• 
  2.  Дупликация - хромосома бөлігінің екі еселенуі. Дрозофила шыбынында тілім тәрізді көздің пайда болуы 2-ші хромосома дупликациясының нәтижесі болып табылады.
  
• 
  3. Инверсия - хромосома бөлігінің жүлынып кетуі, оның 180°-ке бүрылуы және жұлынған жерге бекінуі. Бұл кезде геннің орналасу тәртібі бүзылады.
  
• 
  4.  Инсерция - хромосомаға қосымша бөлікті қондыру.
  
• 
  5. Изохромосома - қосарланған ұзын немесе қосарланған қысқы иықтан тұратын хромосома. Ол хромосоманың үзіліп кетуінде центромерлер тұсында мейоз кезінде әдеттегідей тігінен емес көлдеңінен бөлінуде қалыптасады.
  
• 
  6.  Тұйықталған хромосома - хромосоманың қалған бөлігінің сақина түзуіне әкеліп соқтыратын хромосоманың үшты бөлігінің екі қапталынан түсіп қалуы.
  

Функциональдық гендер өзгерісінің  нәтижелері.

• 
  1/,Репрессор - белок оператор - генге жақындамайды / "кілт қүлып саңылауына кірмейді "/- құрылымдық гендер түрақты жүмыс /белоктар барлық уақытта түзіледі/ істейді.
  
• 
  2/ Репрессор - белок оператор - генге нықтап жанасып "қосылады " және индуктормен шешіп алынбайды /"кілт қүлып саңылауынан шықпайды /қүрылымдық гендер тұрақты жүмыс істемейді және осы транскриптонда кодпен жазылған белоктар түзілмейді.
  
• 
  3/ Репрессия және индукцияның кезектесіп келуінің бүзылуы -индуктордың жоқтығында арнайы белок түзіледі, ал оның бар болуында белок түзілмейді. Транскриптон жұмысының жоғарыда аталған бұзылулары реттеуші - ген немесе оператор - геннің мутациясымен байланысты.
  
• 
  Гендік мутациялар көп жағдайларда фенотипиялық білінеді және зат алмасуы бұзылуының /генді аурулар/ себептері болып табылады, адам популяцияларында біліну жиілігі 1-2 пайызды құрайды. Олар биохимиялық әдістермен және рекомбинатты ДНҚ әдістерімен анықтал ынады.
  
• 
  Аутосомды хромосоманың сандық және құрылымдық ақаулары     
  
• 
  Жүйке-психикалық және физикалық дамудың бұзылуы әсіресе аутосомды хромосомалардың сандық және құрылымдық өзгерісін қамтиды. Олардың арасында ете жиі кездесетіні трисомия, ең алдымен 21-хромосоманың трисомиясы болып табылады. Туылған нәрестелерде басқа хромосомалардың трисомиясы сирек анықталынады. Осы сияқты хромосома өзгерістерімен туылған сәбилер құрсақтан тыс өмір сүре алмайды, яғни тіршілік етуге, тіпті құрсақ ішілік жағдайда да тіршілік етуге сәйкес келмейді. Жүктіліктің өздігінен үзілуіндегі ұрықтардың 50 пайызға жуығын трисомия жағдайы құрайды.
  

• 
  Дауна синдромы - адамда жиі кездесетін жақсы зерттелген хромосомды ауру. Алғаш рет 1866 жылы ағылшын педиатры АДаунмен анықталынған болатын. Дауна ауруының ең басты себебі науқас кариотипінде қосымша 21-ші хромосоманың болуы болып табылады.
  
• 
  Бұл аурудың орташа жиілігі - 650-700 нәрестеге 1 науқастан келеді. XX ғасырдың ортасында мүндай балалардың 35 жастан асқан әйелдерде жиі туылатындығы анықталынған болатын.
  
• 
  Кейіннен аурудың 80 пайыз жағдайында анасының мейоз процесінде хромосоманың ажырамау нәтижесі болып табылатындығы анықталынды. Ал қалған 20 пайызында 21-ші хромосома трисомиясы науқас әкесіндегі сперматогенез процесінің бұзылуымен байланысты болады.
  

• 
  Дауна синдромымен баланың туылу жиілігі анасының жасына тура байланысты болады. Мысалы, 20-24 жас аралығындағы әйелдердің ұрпақтарында бүл аурудың болу мүмкіншілігі 1980 босануға 1 жағдайды құраса, 35 жаста - 250 сәбиге 1 науқасты құрайды. Ал 45 жастағы әйелдерде Дауна синдромы әрбір 3 нөрестеде анықталынады.
  
• 
  Дауна синдромы 21-ші хромосома санының өсуіне әкеліп соқтыратын хромосома өзгеруінің әртүрлі варианттары нәтижесінде дамуы мүмкін:
  
• 
  • 21-ші хромосоманың қарапайым /реттілік/ трисомиясы барлық аурудың 94 пайыз жағдайын қүрайды. Мұндай науқастың кариотипін темендегідей етіп жазуға болады: 47, ХУ, + 21 немесе 47, XX, + 21;
  
• 
  • Аурудың транслокациялық варианты; бұл кезде қосымша 21-ші хромосома басқа хромосомаларға /жиі 13 немесе 14-ші хромосомаға/ жалғасады. Кейде ауру 21-ші хромосоманың тек қана ұзын иығының транслокациясында пайда болады. Аурудың бұл түрі шамамен 4 пайыз жағдайда кездеседі.
  
• 
  Дауна синдромының мозаикалық /өрнекті/ варианты науқастардың 2 пайызында анықталынады. Бүл кезде ағза жасушасының бір бөлігі қосымша хромосомадан тұрады, ал басқа жасушалары қалыпты кариотиптен түрады. Дауна ауруының бұл варианты әдетте қарапайым трисомиямен салыстырғанда фенотиптік аз өзгерістермен білінеді. Дауна синдромы арнайы клиникалық суреттемелермен сипатталады (5-сурет), хромосомды зерттеулер жүргізгенге дейін нәресте туылған бойда-ақ диагноз қоюға болады.
  
• 
  Мүндай науқастарды қарау барысында синдромға тән беті және желкесі жалпайған бас пішіні, желкенің артқы бетінде қатты тері қыртысы анықта-лынады. Көз қиығы "монғол" типтес, яғни көздің сыртқы бүрышы ішкісіне қарағанда жоғары қарай көтерілген. Кеңсі-рігі жалпайған және ішке қарай ойыңқы  біткен.  
  
• 
  Бұл ауруда бұлшық ет тонусы төмендеген, сондықтан Дауна синдромымен туылған нәрестелер әдетте керуетте жатқанда аяқ-қолдарын жинақтамай, айқара ашып жатады. 
  

1. 
   Медициналық биология және генетика Е.Ө.Қуандықов, С.А.Әбілаев
   
2. 
   Интернет көздері: