Дәрілік заттарға, медициналық

Клиникаға дейінгі шолуда жануарлар мен модельдердің (in vitro және in vivo) релеванттық түрлерін таңдау критерийлері мен клиникаға дейінгі әзірлеуге ғылыми негіздеме және талдау ұсыну қажет. Таңдап алынған жануар модельдері иммунокомпроматталған, нокауттық, гуманизацияланған немесе трансгендік жануарлар болып табылуы мүмкін. Гомологиялық модельдерді (мысалы, тышқандардағы тышқан жасушаларын талдау) немесе әсіресе иммуногенділік және иммуноуыттылық зерттеулеріндегі ауруды имитациялайтын модельдерін пайдалану мүмкіндігін қарастыру қажет.

I бөлімнің талаптарына қосымша ретінде барлық құрылымдық компоненттердің (мысалы, матрицалар, каркастар және бұйымдар) және кез келген қосымша заттардың (мысалы, жасуша өнімдері, биомолекулалар, биоматериалдар мен химиялық заттар) дәрілік препараттағы қауіпсіздігі, жарамдылығы және биоүйлесімділігі туралы деректер ұсыну қажет. Олардың физикалық, механикалық, химиялық және биологиялық қасиеттерін ескеру қажет.

17.4.2. Геноемдік дәрілік препараттарға қойылатын ерекше талаптар.

Клиникаға дейінгі қауіпсіздікті тиісінше сипаттауға қажетті клиникаға дейінгі зерттеу түрлері мен көлемін анықтау үшін геноемдік дәрілік препараттың дизайны мен түрін ескеру керек.

17.4.2.1. Фармакология.

(а) Нуклеин қышқылының бірізділігі нысанаға (ағзаға немесе жасушаға) жететінін және қажетті қызметті (экспрессия және функционалдық белсенділік дәрежесі) қамтамасыз ететінін растауға машықталған модельдер мен қолайлы жануар түрлері пайдаланылған мәлімделген көрсетілімге (яғни әсер ету механизмінің фармакодинамикалық зерттеулері) қатысты in vitro және in vivo әсерлердің зерттеу нәтижелерін ұсыну қажет. Нуклеин қышқылының бірізділігі функциясының ұзақтығын және клиникалық зерттеулердегі ұсынылатын дозалау режимін сипаттау қажет.

(б) Нысананың селективтілігі. Егер геноемдік дәрілік препарат нысанамен шектелген селективтілік немесе функционалдыққа ие болуы тиіс болса, жасушалар және нысана-тіндердің функционалдығы мен белсенділігінің спецификалығы мен ұзақтығын растайтын зерттеу нәтижелерін ұсыну қажет.

17.4.2.2. Фармакокинетикасы.

(а) Биотаралуы зерттеуінде персистенциясын, клиренсін және мобильділігін зерттеу қажет. Қосымша оларда генеративтік берілу қаупін анықтау қажет.

(б) Егер тіркеу дерекнамасында қарастырылатын дәрілік препарат түріне негізделген тиісті дәйектеме болмаса, үшінші тұлғаларға таралу және берілу қаупінің зерттеу нәтижелерін, сондай-ақ қоршаған орта үшін қаупін бағалау нәтижелерін ұсыну қажет.

17.4.2.3. Токсикология.

(а) Дайын геноемдік дәрілік препараттың уыттылығын зерттеу қажет. Бұдан бөлек, дәрілік препараттың түріне байланысты физиологиялық функциясын бағалауға арналмаған нуклеин қышқылының бірізділігін экспрессиялау өнімдерінің in vivo әсерін ескере отырып, фармацевтикалық субстанция мен қосымша заттардың жеке сынағын жүргізу қажет.

(б) Фармакологиялық қауіпсіздік зерттеулерімен және фармакокинетикалық зерттеулермен, мысалы персистенциясын зерттеу мақсатында бір рет енгізгенде уыттылық зерттеулерін біріктіруге болады.

(в) Егер адамға дәрілік препаратты бірнеше рет енгізу болжанса, көп рет енгізген кездегі уыттылық зерттеу нәтижелерін ұсыну қажет. Енгізу тәсілі мен режимі клиникалық қолданғандағы осындайға сәйкес келуі тиіс. Егер бір рет енгізу адамда нуклеин қышқылы бірізділігінің ұзақ функционалдығына әкелуі мүмкін болса, көп рет енгізген кездегі уыттылық зерттеулерін жүргізу қажет болуы мүмкін. Геноемдік дәрілік препараттың персистенциялығына және күтілетін ықтималды қауіпке байланысты зерттеулер ұзақтығы стандартты токсикологиялық зерттеуден артуы мүмкін. Зерттеулердің ұзақтығына негіздеме ұсыну қажет.

(г) Геноуыттылығын зерттеу қажет. Алайда геноуыттылығын стандартты зерттеуді белгілі бір қоспаның немесе жеткізу жүйесінің компонентін сынаған жағдайда жүргізу қажет.

(д) Канцерогенділігін зерттеу қажет. Егеуқұйрықтарда стандартты өмірлік канцерогенділігін зерттеу қажет емес. Алайда, дәрілік препараттың түріне байланысты туморогенді әлеуетін in vivo/in vitro қолайлы модельдерінде зерттеу қажет.

(е) Репродуктивтік және онтогенетикалық уыттылық. Егер тіркеу дерекнамасында қарастырылатын дәрілік препарат түріне негізделген тиісті дәйектеме болмаса, фертильділікті және жалпы ұрпақ өрбіту функциясын зерттеу нәтижелерін ұсыну қажет. Эмбрио-фетальді және перинатальді уыттылық, генеративтік беруді зерттеу нәтижелерін ұсыну қажет.

(ж) Қосымша токсикологиялық зерттеулер.

Интеграцияны зерттеу. Жасуша ядросына бірізді нуклеин қышқылының өтпеуі салдарынан егер ондай нәтижелердің болмауы ғылыми тұрғыдан негізделмесе, барлық геноемдік дәрілік препараттарға қатысты олардың интеграциясының зерттеу нәтижелерін ұсыну қажет. Егер биотаралуы зерттеулері нәтижесі бойынша генераттивтік берілуі қаупі анықталса, интеграциялауға қабілетсіз деп болжанған геноемдік дәрілік препараттарға қатысты интеграциясына зерттеу жүргізу қажет.

Иммуногенділігі және иммуноуыттылығы. Әлеуетті иммуногенді және иммуноуытты әсерлерді зерттеу қажет.

17.4.3. Соматикалық жасушалар мен тіндік инженерия препараттары негізінде соматоемдік дәрілік препараттарға қойылатын ерекше талаптар.

17.4.3.1. Фармакологиясы.

(а) Әсер ету механизмін растау мақсатында бастапқы фармакологияның тиісті зерттеулерін жүргізу қажет. Жасушалық дәрілік препараттардың қоршаған тіндермен өзара әрекеттесуін зерттеу қажет.

(б) Қажетті әсерге/тиімді дозаға қол жеткізуге қажетті дәрілік препараттың мөлшерін және оның түріне байланысты дозалау режимін анықтау қажет.

(в) Соматоемдеуге арналған дәрілік препараттардың немесе тіндік инженерия препараттарының немесе қосымша заттардың емдік әсерімен байланысты емес әлеуетті физиологиялық әсерлерді бағалау мақсатында екіншілік фармакологияның зерттеу нәтижелерін ұсыну қажет, себебі қажетті ақуыздардан бөлек, биологиялық белсенді молекулалар түзілуі немесе қажетті ақуыздар жағымсыз нысанаға ие болуы мүмкін.

17.4.3.2. Фармакокинетикасы.

(а) Сіңуін, таралуын, метаболизмін және шығарылуын стандартты фармакокинетикалық зерттеу қажет емес. Алайда, егер тіркеу дерекнамасында қарастырылатын дәрілік препараттың түріне негізделген тиісті негіздеме болмаса, тіршілікке қабілеті, ұзақ қолданылуы, таралуы, өсуі, дифференциялануы және көшуі сияқты параметрлерді зерттеу қажет.

(б) Соматоемдеуге арналған дәрілік препараттарға және тұрақты негізге белсенді биомолекулалар өндіретін тіндік инженерия препараттарына қатысты ондай молекулалардың таралуын, ұзақтығын және экспрессия көлемін зерттеу қажет.

17.4.3.3. Токсикология.

(а) Дайын дәрілік препараттың уыттылығын зерттеу қажет. Фармацевтикалық субстанцияның, қосалқы заттардың, қосымша заттардың және барлық өндірістік қоспалардың жеке зерттелу мүмкіндігін қарастыру қажет.

(б) Бақылаулардың ұзақтығы стандартты токсикологиялық зерттеулерде осындайдан артуы мүмкін, сондықтан дәрілік препараттың болжамды тіршілік циклін, сондай-ақ оның фармакодинамикалық және фармакокинеткалық қасиеттерін ескеру қажет. Зерттеулер ұзақтығына негіздеме ұсыну қажет.

(в) Дайын дәрілік препараттың туморогенді әлеуетінен басқа, канцерогенділігін және геноуыттылығын стандартты зерттеу қажет емес.

(г) Иммуногенді және иммуноуытты әлеуетті зерттеу қажет.

(д) Құрамында жануарлардың жасушалары бар жасушалық дәрілік препараттарға қатысты оларға байланысты қауіпсіздік мәселелерін, мысалы, адамға ксеногенді патогендердің берілу қаупін зерттеу қажет.

17.5. 5-Модульге қойылатын арнайы талаптар.

17.5.1. Жоғары технологиялық дәрілік препараттарға қойылатын арнайы талаптар.

17.5.1.1. Осы бөлімнің арнайы талаптары осы Қосымшаның І бөлімінің 5-Модулінде ұсынылған толықтыру болып табылады.

17.5.1.2. Егер жоғары технологиялық дәрілік препараттарды клиникалық қолдану үшін арнайы қосымша ем немесе хирургиялық емшаралар қажет болса, емдеу іс-шараларының бүкіл кешенін біртұтас ретінде зерттеу керек. Клиникалық әзірлеу барысында ондай емшараларды стандарттау және оңтайландыру бойынша мәлімет ұсыну қажет.

Егер жоғары технологиялық дәрілік препараттарды қолдану, имплантация немесе енгізу хирургиялық емшаралары барысында пайдаланылған медициналық бұйымдар соңғысының тиімділігі мен қауіпсіздігіне әсер етуі мүмкін болса, ондай бұйымдар туралы мәлімет ұсыну қажет.

Жүргізілген қолданылуы, имплантация, кейінгі бақылауды жүргізуді бағалауға бағытталған жеке талдауды қарастыру қажет. Қажет болғанда медицина қызметкерлерін пайдалану, қолдану, имплантация және енгізу емшараларына оқыту жоспарын ұсыну керек.

17.5.1.3. Жоғары технологиялық дәрілік препараттардың қасиетінің арқасында клиникалық әзірлеу барысында оларды өндіру өзгерістерге ұшырауын ескерсек, салыстырмалығын растайтын қосымша зерттеулер қажет болуы мүмкін.

17.5.1.4. Клиникалық әзірлеу барысында жануардың шығу тегінен алынған материалды пайдаланумен немесе әлеуетті инфекциялық агенттермен байланысты қауіптерді зерттеу қажет және осындай қауіптерді төмендетуге бағытталған шараларды сипаттау қажет.

17.5.1.5. Дозаны іріктеу бойынша зерттеулердің көмегімен дозаны және дозалау режимін анықтау қажет.

17.5.1.6. Мәлімделген көрсетілімдер бойынша тиімділігін болжамды қолдануға арналған клиникалық маңызды ақырғы нүктелер пайдаланылған клиникалық зерттеулердің тиісті нәтижелерін растау қажет. Белгілі бір клиникалық жай-күйлерде ұзақ мерзімдік тиімділікті растау қажет болуы мүмкін. Ұзақ мерзімдік тиімділігін бағалау стратегиясын ұсыну қажет.

17.5.1.7. Қауіптерді басқару жоспарында қауіпсіздігі мен тиімділігін ұзақ мерзімдік бақылау стратегиясын қарастыру қажет.

17.5.1.8. Алдыңғы дәрежедегі емдеуге арналған біріктірілген дәрілік препарттардың қауіпсіздігі мен тиімділігін зерттеуді бүтін біріктірілген препаратқа жоспарлап, жүргізу керек.

17.5.2. Геноемдік дәрілік препараттарға қойылатын ерекше талаптар.

17.5.2.1. Адамдағы фармакокинекалық зерттеулер.

Адамдағы фармакокинекалық зерттеулерде мыналарды ескеру қажет:

(1) геноемдік дәрілік препараттар экскрециясын зерттеуге бағытталған таралуын зерттеу (shedding studies);

(2) биотаралуын зерттеу;

(3) дәрілік препараттың және ген экскрециясы өнімдерінің фармакокинетикалық зерттеулері (мысалы, экспрессияланған ақуыздар немесе геномдық сигнатуралар).

17.5.2.2. Адамдағы фармакодинамикалық зерттеулер.

фармакодинамикалық зерттеулерде геноемдік дәрілік препаратты енгізгеннен кейін нуклеин қышқылы бірізділігінің экспрессия мен функциясын зерттеу қажет.

17.5.2.3. Қауіпсіздігін зерттеу.

Қауіпсіздігін зерттеуде мынаны ескеру керек:

(1) репликацияға қабілетті векторлардың туындауы;

(2) жаңа штаммдардың туындауы;

(3) бұрыннан бар геномдық бірізділіктердің реассортациясы;

(4) ендірмелі мутагенез салдарынан ісіктік пролиферация.

17.5.3. Соматикалық жасушалар негізінде дәрілік заттарға қойылатын ерекше талаптар.

17.5.3.1. Механизмі белгілі бір биологиялық молекулаларды өндіруге негізделетін соматикалық жасушалар негізінде дәрілік заттар.

Егер өзбетіндік емдеуге арналған дәрілік препараттардың әсер ету механизмі белгілі бір белсенді биомалекула өнімді болып табылса, мүмкіндігінше, ондай молекулалардың фармакокинетикалық қасиетін (әсіресе таралуын, ұзақтығын және экспрессия көлемін) сипаттау қажет.

17.5.3.2. Өз бетіндік емдеу дәрілік препаратының биотаралуы, перситерленуі және ұзақ мерзімдік бітісуі.

Клиникалық әзірлеу барысында өз бетіндік емдеу дәрілік препаратының биотаралуын, перситерленуін және ұзақ мерзімдік бітісуін зерттеу қажет.

17.5.3.3. Қауіпсіздігін зерттеу.

Қауіпсіздігін зерттеуде мынаны ескеру керек:

(1) енгізгеннен кейінгі таралуы және бітісуі;

(2) эктопиялық бітісуі;

(3) онкогендік трансформациясы және тиісті жасушалар/тіндер желісі қасиеттеріне сәйкестігі.

17.5.4. Тіндік инженерия препараттарына қойылатын ерекше талаптар.

17.5.4.1. Фармакокинетикалық зерттеулер.

Егер стандартты фармакокинетикалық зерттеулер тіндік инженерия препараттары үшін маңызды емес, ал клиникалық әзірлеу барысында олардың компоненттерінің биотаралуын, персистерленуін және деградациясын зерттеу қажет.

17.5.4.2. Фармакодинамикалық зерттеулер.

Фармакодинамикалық зерттеулер дизайны тіндік инженерия препараттарының ерекшелігіне негізделуі тиіс. Болжамды регенерация, репарация немесе алмастыруға қол жеткізуге қажетті препараттың "концепциясын дәлелдеу" және кинетикасын растауды ұсыну қажет. Қарастырылатын функция мен құрылымымен байланысты қолайлы фармакодинамикалық маркерлерді ұсыну қажет.

17.5.4.3. Қауіпсіздік зерттеулері.

17.5.3.3.Бөлімінің талаптарын басшылыққа алу керек.

Дәрілік заттарға сараптама

жалпы техникалық құжаттың құрылымы

Осы қосымша Еуразиялық экономикалық одаққа мүше мемлекеттер (бұдан әрі – мүше мемлекеттер) мақұлдаған, мүше мемлекеттердің уәкілетті органдары ұсынған тіркеу дерекнамасының құрылымдалған Жалпы техникалық құжаты ұсынған жалпы форматы болып табылады. Техникалық құжаттың жалпы форматы медициналық қолдануға арналған дәрілік препараттардың тіркеу дерекнамасын құруға жұмсалған уақыт пен ресурстарды айтарлықтай қысқартады және құжаттарды электронды түрде беруді жеңілдетеді. Құжаттаманың жалпы элементтерін стандарттаған кезде реттеуші сараптама мен өтініш берушімен өзара әрекеттесу жеңілдетіледі. Сонымен қатар, уәкілетті органмен арадағы реттеуші ақпаратпен алмасу жеңілдетіледі.

Осы қосымшада тіркеу дерекнамасының құрамындағы жаңа дәрілік препараттарға беруге жататын мәліметтерді ұйымдастыру қарастырылады (биотехнологиялық дәрілік препараттарды қоса).

Қосымшада қандай зерттеулерді ұсыну қажеттігі туралы түсіндірмелер, нәтижелер жоқ. Ол алынған деректерді ұсынудың тиісті форматын көрсетеді. Өтініш берушілер осы қосымшада сипатталған жалпы техникалық құжаттың принциптік ұйымдастырылуын өзгертуге құқығы жоқ. Алайда, клиникаға дейінгі және клиникалық түйіндемеде өтініш берушілер түсіндіруге және нәтижелерді бағалауға көмек ретінде техникалық мәліметтерді оңтайлы ұсыну қажет болса, жеке форматтарды өзгертуге құқылы.

Мәтін мен кестелердің шектері A4 форматтағы қағазға құжатты басып шығаруға мүмкіндік беруі тиіс. Сол жақ шеті тіккен кезде мәліметті бүлдіріп алмас үшін үлкен болуы тиіс (мысалы, шегі 3 см, оң жағы – 1,5 см, жоғарғы және төменгі жағы 2 см). Мәтін мен кесте шрифтінің стилі мен кеглі үлкен болуы тиіс, ксерокөшірмеден кейін де оқуға қолайлы болуы қажет.

Хабарлама мәтін үшін Times New Roman шрифтін пайдалану ұсынылады, 12 тармақ. Әр беті түсіндірме құжатқа сәйкес нөмірленуі тиіс (осы Қосымшаға Толықтыруды қараңыз). Қысқартулар мен аббревиатураларды әр модульде жазылған кезде ашып көрсету керек. Сілтемелерді Халықаралық медициналық журналдар редакторлар комитетінің (ХМЖРК)¹ биомедициналық журналдар ұсынған Қолжазбаға қойылатын бірыңғай талаптардың қолданыстағы редакциясына сәйкес құрастыру керек.

2. Жалпы техникалық құжатты ұйымдастыру

Жалпы техникалық құжат бес модульден тұрады. 1-Модуль мүше мемлекеттерге арналған. 2, 3, 4 және 5 Модульдер барлық аймақтар үшін ортақ. Осы қосымшаға сәйкес келу мүше мемлекеттердің уәкілетті органы үшін тиімді форматта төрт модульдің ұсынылуын қамтамасыз етуі тиіс.

1-Модуль. Әкімшілік мәліметтер және тағайындалуы туралы ақпарат

Бұл модульде мүше мемлекеттерге тән құжаттар, мысалы өтініш формалары немесе мүше мемлекеттерде қолданылуы туралы ұсынылған ақпарат болуы тиіс. Бұл модульдің мазмұны мен форматы Еуразиялық экономикалық одақ аясында Дәрілік заттарды тіркеу және сараптау қағидаларының 1 қосымшасында сипатталған.

2- Модуль. Жалпы техникалық құжат түйіндемесі.

2- Модуль фармакологиялық класын, әсер ету механизмін және болжамды клиникалық қолданылуын қоса, дәрілік препаратқа жалпы кіріспеден басталуы тиіс. Кіріспе, жалпы, бір беттен аспауы тиіс.

2- Модульде төмендегі тәртіптегі 7 бөлім болуы тиіс:

ЖТҚ мазмұны

ЖТҚ-ға кіріспе

Сапасы жөніндегі жиынтық түйіндеме

Клиникаға дейінгі шолу

Клиникалық шолу

Клиникаға дейінгі хабарлама және кесте түріндегі түйіндеме

Клиникалық шолу

Бұл түйіндемелерді ұйымдастыру Еуразиялық экономикалық одақ аясында Дәрілік заттарды тіркеу және сараптау қағидаларының 1 қосымшасында сипатталған.

Модуль 3. Сапасы.

Сапасы туралы мәліметтерді Еуразиялық экономикалық одақ аясында Дәрілік заттарды тіркеу және сараптау қағидаларының 1 қосымшасына сәйкес құрылымдық форматты ұсыну қажет.

4 -Модуль.Клиникаға дейінгі зерттеу туралы есептер.

Клиникаға дейінгі зерттеу туралы есептерді Еуразиялық экономикалық одақ аясында Дәрілік заттарды тіркеу және сараптау қағидаларының 1 қосымшасында сипатталған тәртіпте ұсыну қажет.

5 Модуль. Клиникалық зерттеу туралы есептер.

Адамға жүргізілген зерттеу туралы есептер мен олармен байланысты мәліметтерді Еуразиялық экономикалық одақ аясында Дәрілік заттарды тіркеу және сараптау қағидаларының 1 қосымшасында сипатталған тәртіпте ұсыну қажет.

Әрі қарай жалпы техникалық құжатты (ЖТҚ) жалпы ұйымдастыру ұсынылған.

5. Толықтыру (түсіндірме құжат)

Қағаз құжаттарды өткізген кезде құжат деп бірізділікпен нөмірленген және бөлгішпен басқа құжаттардан бөлінген көптеген беттер түсіндіріледі (осы Толықтырудың құжаттарды нөмірлеу және бөлу бөлімін қараңыз). Құжатты электронды түрде берген кезде файлға теңестіруге болады. Құжаттарды қағаз және электронды түрде берген кезде ашып көрсету бірдей болуы тиіс, алайда қағаз дерекнаманы электронды түріне дейін жаңартқан кезде қолданылу циклін үздіксіз басқарумен байланысты ашып көрсетуде белгілі бір өзгерістер қажет болуы мүмкін. Құжаттарды электронды түрде берген кезде жаңа файл қағаз дерекнамада бөлгіштермен бөлінген жерден басталады.

Бір немесе бірнеше құжаттың немесе файлдардың орынды қолданылуын анықтаған кезде тәсілдердің қандай да бірін таңдағанда дерекнаманың бүкіл қолданылу кезеңінде оны ұстану қажеттігін ескеру қажет, себебі мәліметтер өзгергенде құжаттарды/файлдарды тұтастай алмастыру қажет.