Дәрілік заттарға, медициналық

Бағалау ұсынылғанда, рандомизация және жасырын бақылау әдістерін қоса, объективсіздікке жол бермеуге мүмкіндік беретін шаралар қолдану қажет.

Тіркеу дерекнамасында мазмұндалатын зерттеу хаттамасында пайдаланылған статистикалық әдістер сипаттамасы, пациенттердің саны және оларды қосу себептері (зерттеулердің статистикалық қуатын есептеуді қоса), қолданылған маңыздылық деңгейін және статистикалық бірлік сипаттамасы қамтылуы тиіс. Объективті емес баға беруді болдырмау шаралары, әсіресе, рандомизация әдістері тиісінше негізделуі және құжатталуы тиіс. Зерттеуге қатысуға пациенттердің көп санын қосу туралы ақпарат бақыланатын зерттеуді тиісті үлгіде тепе-тең алмастыру болып саналмайды.

Қауіпсіздік деректеріне талдау жасалғанда дозаны өзгертуге әкелген жағдайларға немесе басқа дәрілік затты қатарлас қолдану қажеттілігіне, күрделі жағымсыз реакцияларға, зерттеуге қатысудан шығарып тастауға себеп болған және өлімге әкелген реакцияларға көңіл бөлу қажет. Зерттеудегі емделушілерді немесе қауіп дәрежесі жоғары емделушілер топтарын сәйкестендіріп, саны жағынан шағын өте осал топтарға ерекше көңіл бөлу қажет, мысалы, балалар, жүкті әйелдер, денсаулығы әлсіз егде жастағы адамдар, зат алмасуы немесе экскрециясының елеулі бұзылулары бар адамдар және т.б. Дәрілік затты қолданудың болжамды түрлеріне арналған қауіпсіздікті бағалау маңыздылығына көңіл бөлу қажет.
      5.3.5.2. Бақыланбайтын клиникалық туралы есептер, бірнеше зерттеулер бойынша деректерді талдау есептері және басқа да клиникалық зерттеулер туралы есептер.

Бұл есептер тіркеу деректерінің материалдарында ұсынылуы қажет.

Егер дәрілік препарат басқа елдерде тіркеліп қойған болса, тіркеу дерекнамасында қарастырылатын дәрілік препаратқа және белсенді заты дәл сондай дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар туралы ақпаратты, мүмкіндігінше, олардың қолданылу көрсеткіштерімен салыстырып ұсыну қажет.

      5.3.7. Жеке тіркеу карталары және пациенттер тізбесі

Тіркеу дерекнамасында осы зерттеуге қатысатын пациенттердің жеке деректерінің құпиялылығының сақталуымен жеке тіркеу формаларының үлгілері және пациенттердің тізімдері қосымша беріледі.

Клиникалық зерттеу нәтижелерін статистикалық өңдеудің зерттеудің зертханалық және құрал-жабдықтық әдістері.

2. 
   Тіркеуге берілетін өтінішпен қатар жүретін тіркеу дерекнамасы модульдеріне қойылатын арнайы талаптар
   

6. Жаңғыртылған дәрілік препараттарды тіркеу дерекнамасы құжаттарына қойылатын талаптар

Жаңғыртылған дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасы осы Қағиданы ескере отырып, осы бөлімнің талаптарына сәйкес ұсынылады.

Референттік препаратты таңдау биобаламалылық зерттеулерінде осы Қағидаға сәйкес жүзеге асырылады.

Жаңғыртылған дәрілік препарат үшін түпнұсқалық дәрілік препаратқа биобаламалығы биожетімділігінің тиісті зерттеулерімен көрсетілуі тиіс.

Жаңғыртылған дәрілік препараттың ДПЖХ мен медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулық түпнұсқалық дәрілік препараттың ДПЖХ мен медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулығына сәйкес келуі тиіс. Жаңғыртылған дәрілік препаратты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта кеңеюі, немесе дозалау режимі немесе енгізу жолдарына қарай түпнұсқалық дәрілік препараттан қолданылуында айырмашылықтар болған жағдайда тиісті клиникалық зерттеу нәтижелерін ұсыну керек.

      6.1. модуль

      1.5.2 бөлімінде өтініш беруші тіркеуге өтініш берілген дәрілік препараттың:

      белгілі бір жағдайларда Қауіптерді басқару жоспары қажет болуы мүмкін.

     6.2. 2- модуль

      Клиникаға дейінгі және клиникалық деректер шолуында мынадай элементтерге ерекше көңіл бөлу қажет:

      фармацевтикалық нарықта сатылымға жататын препарат сериясында белсенді зат қоспалары бейінінің түйіндемесі (әрі сақтау кезінде түзілетін ыдырау өнімдерінің тиісті жағдайларында);

     тіркеуге берілген осы өтініш аясында белсенді зат бойынша әдеби жарияланымдарды жаңарту, бұл талап рецензияланатын журналдарда баптарға сілтеме беру арқылы орындалуы мүмкін;

      бұрын белгісіз немесе препараттың және/немесе оның емдік тобының қасиеттерінен шығарылатын дәрілік препараттың жалпы сипаттамасындағы әрбір тармақ клиникаға дейінгі және клиникалық деректер шолуында/түйіндемесінде талқылау және жарияланған әдебиеттен және/немесе қосымша зерттеулер нәтижелерінен алынған дәлелдермен нықтылау қажет;

      әртүрлі тұздарды, эфирлерді, изомерлерді, изомер қоспаларын, референттік препараттың белсенді затының кешендерін немесе туындыларын қолдану кезінде өтініш берілген препараттың қауіпсіздік және (немесе) тиімділік бейіндерінің референттік препараттың осындай бейіндерінен ерекшеленбейтінін дәлелдейтін қосымша ақпарат ұсыну қажет.

      3 модульді толық ұсыну қажет.

      6.4. 4 және 5 модульдер 

      Қажет болатын жағдайларда өткізілген биобаламалылық зерттеулерінің нәтижелерін 5.3.1 бөліміне енгізу керек. Биовейвер рәсімі бойынша баламалылығын дәлелдеу нәтижелері 5.3.1.2.бөлімінде ұсынылуы тиіс. Сондай-ақ биоталдамалық әдіс валидациясы туралы есепті ұсыну қажет. Сондай-ақ, контрацепция, фармакокинетикасы және статистикалық талдау бойынша деректер ұсыну қажет.

Есепте зерттеуші (-лер) және олар жұмыс істейтін ұйымдар, орны (ұйымы) және зерттеу жүргізу кезеңі туралы мәліметті көрсету керек. Есепке бар болса, аудиттер сертификатын қоса беру қажет.

Зерттеу есебінде жеке ресми хатта осы Қағидаға сәйкес референттік дәрілік препаратты таңдауды растау болуы, сондай-ақ референттік препарат туралы мына мәліметтер көрсетілуі тиіс – дозасы, дәрілік түрі, сериясының нөмірі, өндірушінің атауы, жарамдылық мерзімі және алған елі.

Тестіленетін препараттың (-тардың) атауы мен құрамын, серия мөлшерін, өндірілген күнін және егер мүмкін болса, жарамдылық мерзімінің аяқталу күнін көрсету қажет.

Зерттеу туралы есепке қосымшада зерттеуде пайдаланылған референттік және тестіленетін препараттар сериясының талдау сертификаттарын қосу қажет.

Өндірушінің сапасы бойынша уәкілетті тұлға қол қойған және тестіленетін препараттың сандық құрамы мен өндірілуі тіркеуге берілген дәрілік препараттың сандық құрамы мен өндірілуіне дәлме-діл екенін растайтын құжатты (ресми хатты) ұсыну қажет.

      Әртүрлі тұздар, эфирлер, изомерлер, изомерлер қоспалары, референттік препарат белсенді затының кешендері немесе туындылары пайдаланылғанда өтініш берілген препараттың қауіпсіздік және (немесе) тиімділік бейіндерінің (жалпы техникалық құжаттама құрылымымен сәйкес) референттік препараттың осындай бейіндерінен айырмасы жоғын дәлелдейтін қосымша ақпарат ұсыну керек.

      Бұл қажет болатын жағдайларда өткізілген жаңғыртылған дәрілік препараттың клиникаға дейінгі, клиникалық зерттеулер нәтижелерін 4 және 5 модульдердің тиісті бөлімдеріне енгізу керек.

Белсенді заты басқа тұзбен, эфирмен немесе тіркелген препараттың белсенді затының туындысымен ұсынылған жаңғыртылған дәрілік препарат үшін оның фармакокинетикасында, фармакодинамикасында және (немесе) уыттылығында өзгерістер жоқтығын дәлелдейтін тиісті клиникаға дейінгі және (немесе) клиникалық зерттеулер/салыстырмалы биожетімділігі зерттеулерінің есебі ұсынылады. Мұндай дәлелдер ұсынылмаған жағдайда бұл зат жаңа белсенді зат ретінде қарастырылады.

Гибридтік дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасында осы бөлімнің талаптарына сәйкес клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулердің қосымша мәліметтері болуы иіс.

7.1. 1-модуль

1.5.2 бөлімінде өтініш беруші тіркеуге өтініш берілген дәрілік препараттың:

белгілі бір жағдайларда Қауіптерді басқару жоспары қажет болуы мүмкін.

     7.2. 2- модуль

      Клиникаға дейінгі және клиникалық деректер шолуында мынадай элементтерге ерекше көңіл бөлу қажет:

      фармацевтикалық нарықта сатылымға жататын препарат сериясында белсенді зат қоспалары бейінінің түйіндемесі (әрі сақтау кезінде түзілетін ыдырау өнімдерінің тиісті жағдайларында);

     тіркеуге берілген осы өтініш аясында белсенді зат бойынша әдеби жарияланымдарды жаңарту, бұл талап рецензияланатын журналдарда баптарға сілтеме беру арқылы орындалуы мүмкін;

      бұрын белгісіз немесе препараттың және/немесе оның емдік тобының қасиеттерінен шығарылатын дәрілік препараттың жалпы сипаттамасындағы әрбір тармақ клиникаға дейінгі және клиникалық деректер шолуында/түйіндемесінде талқылау және жарияланған әдебиеттен және/немесе қосымша зерттеулер нәтижелерінен алынған дәлелдермен нықтылау қажет;

мәлімделген препараттың қауіпсіздік және/немесе тиімділік бейіндерінің референттік препараттың осындай бейіндерінен айырмасы жоғын дәлелдейтін қосымша ақпарат ұсыну керек (меншікті клиникаға дейінгі және (немесе) клиникалық зерттеу түйіндемесі)

7.3. 3 -Модуль

3 Модульді толық ұсыну қажет

7.4. 4 және 5 модульдері

Гибридтік дәрілік препараттың клиникаға дейінгі және (немесе) клиникалық зерттеу нәтижелері 4 және 5 модульдерінің тиісті бөлімдерін қамтуы тиіс.

Жаңғыртылған дәрілік препараттар мен гибридтік дәрілік препараттарға немесе талаптары кеңейтілген өтініштерге қажетті қосымша зерттеулер жүргізу тәртібі

8. Медициналық қолданылуы жақсы зерттелген дәрілік препараттардың тіркеу дерекнамасының құжаттарына қойылатын талаптар

Өтініш беруші осы қосымшаның І бөлімінде сипатталғандай, 1, 2 және 3 модульдерін беруі тиіс.

4 және 5 модульдерде толық ғылыми библиографияда клиникаға дейінгі және клиникалық сипаттамаларды көрсету қажет.

Медициналық қолданылуы жақсы зерттелгенін растау үшін мына деректер ұсынылуы тиіс:

1) дәрілік препараттар компоненттерінің медициналық қолданылуы жақсы зерттелгені анықталғанда ескерілуі қажет факторлар:

медициналық практикада белсенді зат пайдаланылатын уақыт;

белсенді затты пайдаланудың сандық аспектілері;

өтініш берер алдында соңғы 5 жылдағы ғылыми жарияланымдар мен белсенді затты пайдалану өзектілігінің жиілігі (ғылыми дереккөздердегі жарияланымға сілтемемен);

ғылыми бағалар келісімі.

Түрлі белсенді заттардың қолданылуын жақсы зерттелуін анықтау үшін түрлі уақыт кезеңі үшін бағалау қажет болуы мүмкін. Белсенді заттың медициналық қолданылуы жақсы зерттелгенін анықтауға қажетті уақыт кезеңі биологиялық дәрілік препараттарды қоспағанда Қазақстан Республикасы нарығында кемінде 10 жыл болуы тиіс;

2) өтініш беруші ұсынған тіркеу дерекнамасының материалдары қауіпсіздігі мен тиімділігін бағалау аспектілерінің барлығын қамтуы, тіркеу алдындағы және тіркеуден кейінгі зерттеулерді ескере отырып тиісті әдебиетке және эпидемиологиялық зерттеу нәтижелеріне және әсіресе салыстырмалы эпидемиологиялық зерттеулерге қатысты жарияланған ғылыми әдебиетке шолуға сілтеме беруі немесе шолу болуы, оң және теріс құжаттаманың барлығы болуы тиіс. Бақылау және сынама әдістеріне қатысты деректерден басқа дәлелдеу көздеріне библиографиялық сілтеме (тіркеуден кейінгі зерттеулер, эпидемиологиялық зерттеулер және т.б.) тіркеу дерекнамасында осы ақпарат көздерін пайдалану нақты түсіндірілген және дәйектелген жағдайда дәрілік препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігіне дәлел болуы мүмкін;

3) кейбір зерттеулерге қарамастан, қауіпсіздігі және/немесе тиімділігінің тиімді деңгейі неге дәлелденген болып саналуы мүмкіндігін негіздеу қажет;

4) клиникаға дейінгі және/немесе клиникалық шолуларда тіркеуге ұсынылғаннан ерекшеленетін тіркелген дәрілік препаратқа қатысты кез келген ұсынылған деректердің маңыздылығын түсіндіру қажет. Мәлімделген дәрілік препаратты айырмашылықтарына қарамастан, тіркелген дәрілік препаратқа ұқсас деп есептеуге болатын-болмайтындығы бойынша негіздеме ұсыну қажет;

5) тіркеуден кейінгі пайдалану тәжірибесінде құрамында сол белсенді заттар бар басқа дәрілік препараттарды пайдалану туралы ақпарат болуы мүмкін.

6) егер дәрілік препаратты үшінші елдің нарығында қолдану тәжірибесі болса өтініш бергенге дейін соңғы 5 жылға дәрілік препараттың қауіпсіздігі жөнінде жүйелі жаңартылып отыратын есеп ұсынылады.
9. Біріктірілген дәрілік препараттардың тіркеу дерекнамасына қойылатын талаптар
Бір дәрілік түрде бір немесе бірнеше бұрыннан белгілі белсенді заттардың біріктірілімі болып табылатын жаңа дәрілік препараттар үшін осы қосымшаның 1 бөлігіне сәйкес толық тіркеу дерекнамасы (1-5 модульдер) ұсынылады. 3-модульге біріктірілген дәрілік препараттардың құрамына кіретін әрбір белсенді заттың өндірілуі, сапасын бақылау, өндірушісі туралы мәліметтер кіреді. 4 және 5 модульдерінде мәлімделген белсенді заттар біріктірілімінің клиникаға дейінгі және клиникалық нәтижелері ұсынылады.
10. Биосимилярлардың (биоаналогтардың) тіркеу дерекнамасына қойылатын талаптар

Биосимилярларды (биоаналогтарды) тіркеу үшін оны референттік биологиялық дәрілік препаратпен салыстырып зерттеу деректері ұсынылады. Биоаналогтың (биосимилярдың) сапасы, қауіпсіздігі мен тиімділігі және биоаналогтың (биосимилярдың) иммуногенділігі оны өндірудің өндірістік, клиникаға дейінгі және клиникалық фазасында бір референттік биологиялық дәрілік препаратпен салыстырылуы тиіс. биоаналогтың (биосимилярдың) тіркеу дерекнамасы осы бөлімнің талаптарына сәйкес ұсынылады.

10.1. 1-Модуль

10.1.1. 1.5.2. бөлімінде өтініш беруші тіркеуге өтініш берілетін препараттың түпнұсқалық дәрілік препараттың биосимиляры болып табылатынын көрсету үшін пайдаланылатын негіздемелер мен фактілер топтастырылатын қысқаша ақпаратты ұсынуы тиіс. Мұндай мәліметте референттік препаратпен салыстырғанда препарат, белсенді зат, дәрілік түрі, дозасы, қолданылуы, қолдану тәсілі туралы ақпарат болуы тиіс.

10.1.2. 1.7. бөлімінде тіркеу куәлігін ұстаушының фармакологиялық қадағалау жүйесі туралы қысқаша ақпаратпен бірге мәлімделген биосимилярға қауіптерді басқару жоспары беріледі.

10.1.3. Белгілі бір элементтер болмаған жағдайда тиісті бөлімде олардың болмауына негіздемені ұсыну керек.

10.2. 2- Модуль

Сапасы бойынша деректерге, клиникаға дейінгі және клиникалық деректерге шолуда референттік дәрілік препаратпен салыстырмалы ақпаратты, референттік препаратты таңдау критерийлерін ұсыну қажет. Жүргізілген салыстырмалы клиникаға дейінгі және (немесе) клиникалық зерттеулердің көлеміне негіздеме ұсыну қажет.

10.3. 3- Модуль

3-Модульде мына деректерді ұсыну қажет:

1) биосимилярдың белсенді затының және референттік биологиялық дәрілік препараттың молекулалық және биологиялық сипаттамаларының ұқсастығын растау (бастапқы құрылым және барынша жоғары тәртіптегі құрылым; гликоформаларды қоса, трансляциядан кейінгі модификациялар, биологиялық белсенділік; тазалық; қоспалар бойынша деректер);

2) биосимилярдың дәрілік препаратының (дәрілік түрі, сандық және сапалық құрамы, дозасы, қолдану тәсілі, сақтау шарттары, сақтау мерзімі, тұрақтылығы, қоспалар бейіні) және референттік биологиялық дәрілік препараттың сипаттамаларының ұқсастығын растау;

3) қоспалар мен қосымша заттарда айырмашылықтары болғанда олардың биосимилярдың клиникалық қауіпсіздігі мен тиімділігі бейініне әлеуетті әсері бағалануы тиіс және осы айырмашылықтардың тиімділігіне негіздеме ұсынылуы тиіс (меншікті зерттеулер немесе ғылыми әдебиет деректерінің нәтижелері бойынша); әсіресе қауіпсіздігі бойынша белгісіз клиникалық маңыздылығымен айырмашылықтар болғанда тіркеу алдындағы және тіркеуден кейінгі кезеңде қосымша зерттеулер жүргізу қажет;

4) экспрессиялайтын құрылымдарды (жүйелерді), бастапқы штамм-продуцентті және жасушалар банкін өңдеуден, өсірінді/жасушаларды өсірінділеу, жинау, тазалау, өнімді бөліп шығарғаннан және тазалағаннан кейін қосымша өндірістік процестер, өлшеп-оралмаған өнімге және дайын дәрілік түріне арналған контейнерлерді толтырудан, сақтаудан бастап өндірістік процесс бойынша деректер және толық сипаттау;

5) дәрілік түрін, құрамын және қаптау/тығындау жүйесін анықтау және дәйектеу үшін фармацевтикалық өңдеу барысында жүргізілген зерттеулер (микробты жұқтыруды болдырмау үшін олардың бүтіндігін қоса);

6) референттік биологиялық дәрілік препарат үшін белгілі дәрілік препараттың маңызды сапалы көрсеткіштерін көрсетуі және регламенттеуі тиіс биосимилярдың спецификациясы (идентификация; тазалық; белсенділік; өлшемдер, зарядтар және анықтауға болатын гидрофобтық бойынша молекулалық гетерогенділік, сиалирлеу дәрежесі; жеке полипептидтік тізбектер саны; гликозилденген функционалдық сала; агрегация дәрежесі; ақуыз бен ДНҚ қожайын-жасушалар сияқты қоспалар);

7) тұрақтылығын зерттеу.

10.4. 4 -Модуль.

4-Модульде референттік биологиялық дәрілік препаратпен салыстырғанда биосимилярдың клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеу нәтижелерін ұсыну қажет:

1) рецептормен байланыстыру in vitro зерттеулері немесе жасушалар зерттеулері (мысалы, жасушалардың пролиферациясын талдау немесе цитоуыттылықты талдау);

2) жануарлардың қолайлы түріне жүргізілетін in vivo зерттеулер (онда референттік биологиялық дәрілік препараттың фармакодинамикалық және/немесе токсикологиялық белсенділігі зерттелген);

3) доза-әсер тәуелділігі қисығы, бастапқы қауіпсіз дозаны және кейінгі клиникалық зерттеулерде дозаны арттыру сызбасын, фармакологиялық қауіпсіздік зерттеулерін анықтау;

4) қажет болғанда токсикокинетикасын бағалауды қоса, көп рет енгізгенде кемінде бір уыттылық зерттеу нәтижесі, иммундық жауаптарды анықтау және сипаттамасы, соның ішінде антиденелер титрі, гомологиялық эндогенді ақуыздармен айқаспалы реактивтілігі және бейтараптандырушы қабілеті;

5) қажет болғанда жергілікті көтерімділікті бағалау.

10.5. 5- Модуль

5-Модульде мыналар ұсынылады:

1) референттік дәрілік препаратпен салыстырғанда биосимилярды клиникалық зерттеу нәтижелері:

фармакокинетикалық зерттеулер (дозасына және уақытына байланысты фармакокинетикасына тәуелділігі болғанда бір рет енгізгендегі фармакокинетикалық зерттеулер; көп рет енгізгендегі фармакокинетикалық зерттеулер; биосимилярды және референттік препаратты фармакокинетикалық салыстыру сіңірілуін, биожетімділігін, шығарылу сипаттамаларын зерттеуді яғни клиренсі және/немесе жартылай шығарылу кезеңін қамтуы тиіс); фармакодинамикалық зерттеулер (фармакодинамикалық әсерлері қолайлы популяцияда және клиникаға дейінгі зерттеулерде доза-әсер қисығы тәуелділігінің күрделі бөлігінен дозаны қолданумен бағалануы тиіс; фармакодинамикалық маркерлер олардың клиникалық тәуелділігіне байланысты іріктелуі тиіс);

жағымсыз құбылыстардың/реакциялардың түрін, жиілігін және ауырлығын бағалауды қоса, салыстырмалы клиникалық зерттеулер; мақсатты топта иммуногенділігін зерттеу (түзілу жиілігін және түзілетін антиденелер типін салыстыру, биосимиляр және референттік препарат үшін иммундық жауаптың әлеуетті клиникалық салдарлары); иммуногенділік иммундық жауаптың және иммундық жағымсыз реакциялардың ең жоғарғы қаупімен пациенттердің популяциясында зерттелуі тиіс;

әдістерді таңдау, бағалау және сипаттау, сынамаларды алу уақытын белгілеу, соның ішінде препаратты қолданғанға дейін, көлемі, сынамаларды өңдеу және сақтау, сондай-ақ деректерді талдау статистикалық әдістерін қоса, антиденелерді анықтау стратегиясы негізделуі тиіс; антиденелерді анықтаудың талдамалық әдістері көздеген мақсат үшін валидациялануы тиіс, әдістің жеткілікті сезімталдығына алдын ала талдау жүргізілуі тиіс, бейтараптандырғыш антиденелерді анықтау жүргізілуі тиіс;

иммуногенділікке жүргізілген зерттеулерді бақылау кезеңі емдеудің жоспарлы ұзаруына және антиденелердің түзілуінің болжамды уақытына сәйкес келуі тиіс және 12 айдан кем болмауы тиіс, зерттеудің басқа ұзақтығында негіздеме ұсынылуы қажет;

антиденелердің титрі түзілуінің клиникалық маңызды жағдайларында және белгілі бір уақыт ішінде олардың титрін сақтау, иммундық жауап сипатының әлеуетті өзгерістері және клиникалық салдарларды тіркеу алдындағы және тіркеуден кейінгі кезеңде зерттеу қажет;

негізгі клиникалық деректер ақырғы өндірістік процесс арқылы өндірілген дәрілік препаратты, яғни тіркеуге өтініш берілетін дәрілік препаратты пайдалана отырып алынуы тиіс; осы талаптардан ауытқу үшін өтініш беруші негіздеме ұсынуы тиіс және қажет болғанда ақырғы және барынша жаңа құрамы бар дәрілік препараттың фармакокинетикалық бейіндерін салыстыратын қосымша фармакокинетикалық зерттеу деректері;