Курс лекций по патофизиологии: учебное пособие для студен


Характеристика дегенеративно-атрофических заболеваний



жүктеу 14,26 Mb.
Pdf просмотр
бет176/708
Дата19.09.2022
өлшемі14,26 Mb.
#39321
түріКурс лекций
1   ...   172   173   174   175   176   177   178   179   ...   708
Характеристика дегенеративно-атрофических заболеваний 
ЦНС, обусловленных активацией апоптоза 
 


254 
Болезнь Альцгеймера 
характеризуется накоплением в ускоренно 
стареющих нейронах коры головного мозга (преимущественно те-
менно-височно-затылочных областей), пептида Аа, Р-амилоида – 
предшественника амилоидного белка (amyloid precursos protein, АРР), 
глутамата и ионов кальция, способствующих развитию апоптоза этих 
нейронов. В настоящее время идентифицирован ген болезни Альц-
геймера, продукт которого оказался транскрипционным фактором 
АLG-2. Установлено также, что в механизмах ускорения апоптоза 
принимает участие активация NMDA-рецепторов и каспаз. Прогрес-
сирующая дегенерация клеток коры мозга обусловлена преимущест-
венно повреждающим действием активных метаболитов кислорода и 
недостаточностью холинергических терминалей этих нейронов. 
Болезнь Паркинсона 
развивается в результате дегенеративных 
изменений нейронов подкорковых образований головного мозга, осо-
бенно стриатума и компактной части черного вещества. Развитие 
апоптоза нейронов в этих образованиях мозга обусловлено: 
1) блокированием l-митохондриального комплекса, 2) снижением со-
держания АТФ; 3) уменьшением образования важного антиоксиданта 
– глутатиона; 4) формированием окислительного стресса, 
5) активизацией NMDA-рецепторов; 6) повышением входа кальция в 
клетки, 6) усиленной экспрессией гена р53.
Установлено, что назначение дофамина и препарата леводопы ак-
тивирует, а ингибиторов моноаминоксидазы (L-депрепил) – ингиби-
рует апоптоз. 
Боковой амиотрофический склероз, 
характеризующийся актива-
цией апоптоза двигательных нейронов головного и спинного мозга, 
проявляется: 1) стимуляцией в них оксидантной системы, возникаю-
щей в результате мутации гена COD1; 2) возрастанием концентрации 
эксайтоаминокислот; 3) увеличением содержания в нервной ткани 
свободных радикалов; 4) увеличением числа постсинаптических ре-
цепторов к ним и содержанием внутриклеточного кальция в мотоней-
ронах. 
Синдром Дауна, 
наряду с умственной отсталостью, проявляется 
нарушением (извращением) дифференцировки и уменьшением коли-
чества нейронов ЦНС. При данном синдроме, как и при болезни 
Альцгеймера, отмечается отложение амилоида внутри нейронов 
ЦНС. При синдроме Дауна, как и при болезни Паркинсона и боковом 
амиотрофическом склерозе происходит внутриклеточное увеличение 


255 
концентрации свободных радикалов и продуктов ПОЛ. 
Хорея Гентингтона
, проявляющаяся активизацией апоптоза, раз-
вивается в результате мутации гена, кодирующего белок хантингтин, 
играющий важную роль в обеспечении нормальной структуры и 
функции нейронов. 
Распространенными вариантами патологии, развивающейся в 
сформировавшемся организме в связи с усилением апоптоза, являют-
ся 
аплазии и дегенеративные процессы. 
При патологии системы крови 
обнаружены наиболее разнооб-
разные ее формы. Чаще всего они развиваются вследствие недоста-
точности 
факторов 
выживания 
костномозговых 
клеток-
предшественников. Так, в эксперименте направленная инактивация 
гена ИЛ-7 приводит к тотальной лимфопении, в значительной степе-
ни связанной с гибелью предшественников В- и Т-лимфоцитов на 
стадиях, предшествующих формированию антигенраспознающих ре-
цепторов.
Аналогичная патология, связанная с мутацией гена общей цепи 
рецепторов для ИЛ-7, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-9 и ИЛ-15, описана у человека 
как 
тяжелый комбинированный иммунодефицит. 
Сходные причины лежат в основе 
апластической анемии, анемии 
при дефиците железа, фолатов, витамина В
1
2
, талассемии, тромбо-
цитопении, нейтропении и панцитопении. 
Показано, что в патогенезе 
миелодиспластических процессов, приводящих к панцитопении, важ-
ное значение имеет активация апоптоза стволовых клеток и ранних 
кроветворных предшественников. Повышенная готовность к разви-
тию апоптоза Т-лимфоцитов обнаружена при мультицентрической 
болезни Кастлемана. 
Инфекционные процессы 
образуют большую группу заболеваний, 
связанных с усилением апоптоза. Индукторами апоптоза служат бак-
териальные эндотоксины (например, липополисахарид кишечных 
микроорганизмов) и экзотоксины (в частности, стафилококков и т.д.). 
Последние, как правило, выступают в роли суперантигенов, вызывая 
массовую пролиферацию Т-лимфоцитов с их последующей гибелью 
по механизму апоптоза. Массовый апоптоз, опосредованный факто-
ром некроза опухоли и его рецепторами 1-го типа, развивается при 
сепсисе.
При вирусных инфекциях 
сосуществуют факторы, индуцирующие 
и ингибирующие апоптоз (вирусам принципиально «невыгодна» то-


256 
тальная гибель клеток-мишеней). Особая ситуация складывается при 
СПИДе. Установлено, что доля инфицированных клеток среди гиб-
нущих Т-лимфоцитов невелика. Гибель лимфоцитов происходит по 
механизму апоптоза. Ее выраженность коррелирует с быстрым про-
грессированием заболевания. Апоптозу подвергаются предваритель-
но активированные лимфоциты, в основном несущие маркер клеток 
памяти CD45RO. Полагают, что одним из механизмов, повышающих 
их чувствительность к активационному апоптозу, может быть пере-
крестное связывание молекул CD4 мембранным гликопротеином 
ВИЧ-1 gpl20 (что моделируется действием на Т-клетки моноклональ-
ных антител к CD4), а также связывание gpl20 с рецепторами хемо-
кинов. Вирусный белок Tat способен вызывать апоптоз и сенсибили-
зировать клетки к его индукторам. Определенную роль в активацион-
ном апоптозе клеток CD4
+
играет корецептор CD28, поскольку анти-
тела к этой молекуле предотвращают гибель Т-клеток больных СПИ-
Дом. Более того, клетки CD4
+
, инфицированные вирусом ВИЧ-1, ме-
нее чувствительны к индукции апоптоза, поскольку один из вирусных 
белков, Nef, подавляет его развитие. 
Существует ряд заболеваний, при которых в реализации основно-
го повреждения клеточных структур органа апоптозу принадлежит 
решающая роль, в частности:
1) 
инфаркт миокарда 
(апоптоз является преобладающей формой 
гибели кардиомиоцитов в период «реперфузии» участка миокарда, 
ранее подвергшегося ишемии); 2) 
токсический 
(в частности, алко-
гольный) и 
вирусные гепатиты 
и т.д. 
При хронических гепатитах В и С,
наряду с прямым проапопто-
тическим действием вирусов на гепатоциты, гранулоциты и лимфо-
циты, выявлены иммуноопосредованные (как специфические, так и 
неспецифические) повреждения инфицированных вирусом клеток 
(рис. 18). 
В зависимости от характера и степени выраженности апоптоза, 
как видно из рис.18, может либо наступить выздоровление (в резуль-
тате разрушения инфицированных клеток с помощью перфорин-
гранзимового комплекса и системы Fas / FasL и элиминации их с по-
мощью макрофагов), либо развиться хронический гепатит (в резуль-
тате обширной гибели гепатоцитов) с переходом в цирроз печени и 
снижение иммунных (как неспецифических, так и специфических) 
функций организма, приводящее в последующем к активизации пато-


257 
генного действия вирусов и развитию вторичной инфекции.

жүктеу 14,26 Mb.

Достарыңызбен бөлісу:
1   ...   172   173   174   175   176   177   178   179   ...   708




©g.engime.org 2024
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет
рсетілетін қызмет
халықаралық қаржы
Астана халықаралық
қызмет регламенті
бекіту туралы
туралы ережені
орталығы туралы
субсидиялау мемлекеттік
кеңес туралы
ніндегі кеңес
орталығын басқару
қаржы орталығын
қаржы орталығы
құрамын бекіту
неркәсіптік кешен
міндетті құпия
болуына ерікті
тексерілу мемлекеттік
медициналық тексерілу
құпия медициналық
ерікті анонимді
Бастауыш тәлім
қатысуға жолдамалар
қызметшілері арасындағы
академиялық демалыс
алушыларға академиялық
білім алушыларға
ұйымдарында білім
туралы хабарландыру
конкурс туралы
мемлекеттік қызметшілері
мемлекеттік әкімшілік
органдардың мемлекеттік
мемлекеттік органдардың
барлық мемлекеттік
арналған барлық
орналасуға арналған
лауазымына орналасуға
әкімшілік лауазымына
инфекцияның болуына
жәрдемдесудің белсенді
шараларына қатысуға
саласындағы дайындаушы
ленген қосылған
шегінде бюджетке
салығы шегінде
есептелген қосылған
ұйымдарға есептелген
дайындаушы ұйымдарға
кешен саласындағы
сомасын субсидиялау