Жоба фармакологиялық және дәрілік

Биоаналитикалық әдістемені валидациялық есепті кейін қалыптастыру үшін зерттеу басталғанға дейін құжаттандыру қажет. Биоэквиваленттілік зерттеудің қорытынды есебінің құрамында биоаналитикалық есепті ұсыну қажет. Оған пайдаланылған биоаналитикалық әдістеменің, барлық калибрлік стандарттар және сапаны бақылау үлгілері бойынша нәтижелердің қысқаша сипаттамасынан тұрады. Сапаны, сондай-ақ зерттелетін үлгілерді бақылау үшін барлық стандарттар мен үлгілерге барлық концентрация диапазонын қамтитын хроматограмма немесе басқа бастапқы деректердің жеткілікті көлемін ұсыну қажет (барлық хроматограммалар және басқа бастапқы деректер сапаны және көрсетілген объектілерге қатысты калибрлік стандартты циклдер үшін тиісті үлгілермен 20 % субъектілермен кем емес).

• 
  Сандық анықтаудың төменгі шегі
  

Биоэквиваленттілік зерттеулерінің биоаналитикалық бөлігі Қазақстан Республикасының тиісті зертханалық практикасының (GLP) қағидаларына сәйкес іске асырылуы тиіс.

Қанағаттанарлық интерпретацияға жататын сенімді нәтижелерді алу үшін пайдаланылатын биоаналитикалық әдістемелерді егжей-тегжейлі сипаттау, оларды толығымен валидациялау және құжаттау қажет. Әр аналитикалық циклда зерттеу шеңберінде сапаны бақылау үшін үлгілерді пайдаланумен әдістемелердің жарамдылығын растау қажет.

Алынған аналитикалық деректердің жарамдылығы мен нақтылығын қамтамасыз ету үшін биоаналитикалық әдістемелердің негізгі сипаттамалары іріктелгіштік, сандық анықтаманың төменгі шегі, жауап функциясы, дұрыстығы, прецизиондылығы және тұрақтылығы болып табылады.

Анықтауға жататын концентрация препаратты қабылдағанға дейін 5 % және C_{max төмен болғандықтан әдістеменің сандық анықтаудың төменгі шегі} C_max –тан ≤5 % концентрацияны анықтауды қамтамасыз етуі тиіс (5.1.8-бөлімін қараңыз, «Ауыстыру әсерлері»).

Зерттеу хаттамасында осындай талдау нақты басталғанға дейін зерттелетін үлгілерге қайта талдау жүргізу мүмкіндігін қарастыру қажет. Қалыпты шарттарда үлгілерді қайта талдау фармакокинетикалық себептер бойынша жол берілмейді, бұл биоэквиваленттілік зерттеулері үшін әсіресе маңызды, себебі бұл зерттеу нәтижелерін бұрмалауы мүмкін.

Үлгілерге талдау жүргізетін тұлғалар субъектілердің қабылдайтын зерттелетін препараттары туралы білмеуі тиіс.

• 
  Градацияланған қисық (сызықтық)
  

Осы құжатта мәлімделген қағидалар көптеген жағдайларда сипатталған жасушалар банкінен алынған биотехнологиялық (биологиялық) препараттарға жатады.

Дегенмен бірқатар биологиялық дәрілік препараттардың өндірісі үшін негізінен кейбір вирустық вакциналарда бастапқы жасушалық дақылдарды пайдаланады.

Вирустарға қажетті түрлері мен сынақтар көлемі және жеке тәртіпте әр кезеңдерде ескеру қажет өндірістердің түрлі кезеңдеріне вирустарды зерттеу түрле факторларға тәуелді болады. Назарға алуға қажетті факторларға төмендегілер жатады: жасушалар банкінік сипаттамалары мен біліктілігінің дәрежесі, анықталған вирустардың табиғаты, қоректендіру ортасының құрамы, культивациялау әдістері, өндірістік алаңдардың және жабдықтардың конструкциясы, жасушаларды культивациялаудан кейін вирустарға сынақтардың нәтижелері, үдерістің вирустарды шығаруды қамтамасыз ету қабілеті, сондай-ақ препарат түрі мен оның ұсынылған клиникалық қолданылуы.

Бастапқы жасушалық дақылдарды көз тіндерінен жасалғанган кейін алғашқы пассаж шеңберінде пайдаланылады, жасушаларды пайдаланғанға дейін жасушалар банкінен алынатын жасушалық субстрат үшін жасалатындай жан-жақты сипаттау мүмкін емес. Бұдан басқа, бастапқы жасушалық субстратты пайдаланатын өндіріс үшін биологиялық препарттар жиі жағдайда қарқынды өңдеуге (мысалы, талазауға) ұшырамайды. Бұл айырмашылықтарға қарамастан бастапқы жасушалар субстраттарын қолданудың жарамдылығы мен қауіпсіздігін қамтамасыз ету үшін биологиялық препараттарды дайындау үшін осы тарауда және осы Қағиадалардың басқа тарауларында бірдей мәлімделген тәсілді пайдаланады.

Циклдар арасындағы дұрыстық
Жоғарғы шекті мағыналар сондай-ақ қоюдың жеке өнімдері үшін қою өнімдеріның сомалары үшін белгіленуі мүмкін. Қауіпсіздік аспектілері ескерілуі және шеткі мағыналары клиникалық емес (клиникалық) зерттеулерде қолданыдлатын белсенді заттардың сериялары үшін қоспалардың сипаттамаларымен негізделуі тиіс. Жарамдылық спецификациялары мен критерийлері әрі қарай өңдеу үдерісінде тексеру және түзету қажет.

Радиофармацевтикалық препараттарға қолдануға нарыққа шыққанға дейін (рұқсатқа) ретроспективті жолмен жүргізіледі. Радиофармацевтикалық препараттардың жиынтықтары үшін радиобелсенді изотоптарды белгілеу жүргізілгеннен кейін қандай сынауларды жүргізуге болатынан көрсету қажет.

• 
  Үлгілерді еріту әсерінің жоқтығы
  

Барлық жағдайларда жасушалық субстраттың пайда болу көзі ретіндегі жануар түрі бойынша ықтималдығының жоғарылығына байланысты белгілі бір вирустардың барын болжау мүмкіндігі жоғары, арнайы сынақтар және (немесе) тәсілдердің қажет болуы мүмкін. Егер өндірісте пайдаланылатын жасушалық линия адам ұқсас немесе адамға ұқсамайтын маймылдар болған жағдайда гетерогибридті жасушалық линияларға қатысты адам ұқсас немесе адамға ұқсамайтын маймылдарды вирустарына сынақтар жүргізу қажет, себебі мұндай жасушалардың вирустық контаминациясы аса қауіпті болуы мүмкін болғандықтан.

Жоғарыда айтылған және басқа спецификалық вирустарға тән нуклеин қышқылдарының жүйелілігін анықтау үшін полимеразалық тізбектік реакцияны (ПТР) пайдалануға болады. Бұдан әрі жалпы қағидала рмен түсініктердің қысқаша сипаттамасы бар, олардың негізінде өндіруші өзінің әрекеттерін негіздеуі тиіс.

• 
  Матрица әсері
  

Барлық жағдайларда жасушалық субстраттың пайда болу көзі ретіндегі жануар түрі бойынша ықтималдығының жоғарылығына байланысты белгілі бір вирустардың барын болжау мүмкіндігі жоғары, арнайы сынақтар және (немесе) тәсілдердің қажет болуы мүмкін. Егер өндірісте пайдаланылатын жасушалық линия адам ұқсас немесе адамға ұқсамайтын маймылдар болған жағдайда гетерогибридті жасушалық линияларға қатысты адам ұқсас немесе адамға ұқсамайтын маймылдарды вирустарына сынаұтар жүргізу қажет, себебі мұндай жасушалардың вирустық контаминациясы аса қауіпті болуы мүмкін болғандықтан. Жоғарыда айтылған және басқа спецификалық вирустарға тән нуклеин қышқылдарының жүйелілігін анықтау үшін полимеразалық тізбектік реакцияны (ПТР) пайдалануға болады. Бұдан әрі жалпы қағидала рмен түсініктердің қысқаша сипаттамасы бар, олардың негізінде өндіруші өзінің әрекеттерін негіздеуі тиіс.

Бөтен вирус табылған жинақталған материал өнімді өндіру үшін пайдаланылмауы тиіс. Егер бұл сатыда бөтен вирустарды анықтайтын болса, өндіріс үдерісін мұқият талдап контаминация себептерінің себептерін анықта және тиісті іс-шараларды қабылдау қажет. Тазартылған өлшеніп-салынбаған өнімде вирустардан талазау және вирустардың барына сынақ зерттеулерін жүргізу кезінде негіздеу және әрекеттер жоспары

Барлық сынақтарға вирустарды анықтаудың сандық әдістемелері үшін шектеу тән: вирустар құрамының төмендігін анықтау қабілеті – статистикалық пікір бойынша таңдау көлеміне тәуелді. Осыған байланысты бірде-бір әдіс препараттың қауіпсіздігін белгілеуге мүмкіндік бермейді. Дайын препаратта көптеген жағдайларда вирустардың жоқтығын нақтылау олардың барын анықтаудың тікелей әдістеріне негізделген, бірақ тазалау үдерісі вирустарды шығаруға және (немесе) белсенсіздендіруге қабілетті болады.

Вирустарға қажетті түрлері мен сынақтар көлемі және жеке тәртіпте әр кезеңдерде ескеру қажет өндірістердің түрлі кезеңдеріне вирустарды зерттеу түрле факторларға тәуелді болады. Назарға алуға қажетті факторларға төмендегілер жатады: жасушалар банкінік сипаттамалары мен біліктілігінің дәрежесі, анықталған вирустардың табиғаты, қоректендіру ортасының құрамы, культивациялау әдістері, өндірістік алаңдардың және жабдықтардың конструкциясы, жасушаларды культивациялаудан кейін вирустарға сынақтардың нәтижелері, үдерістің вирустарды шығаруды қамтамасыз ету қабілеті, сондай-ақ препарат түрі мен оның ұсынылған клиникалық қолданылуы. Эндогендік және бөтен вирустарды анықтау үшін сандық анықтау түрлі вирустар пайдалануға болады. 2-кестеде осындай сынақтарды келтіруге болады. Оларға қазіргі уақытта пайдалануға ұсынылған сандық анықтаудың хаттамаларын жатқызуға болады, бірақ бұл тізбе сұрақтардың бәріне жауап бермейді немесе қатаң мәлімделген. Көптеген пайдаланылатын әдістемелер ғылыми үдерісті ескерумен, оларды қолдануға негізделген деректердің барына альтернативалық тәсілдерді пайдалану мүмкіндігі өзгертуі мүмкін.

Өндірушілерге уәкілетті органдармен альтернативалық тәсілдерді талқылау ұсынылады. Жекелеген жағдайларда басқа сынақтарды жүргізу қажеттілігі пайда болуы мүмкін. Сынақтарға жеткілікті сезімталдық пен спецификалылықтыкепілдендіретін тиісті бақылайтын материалдар кіруі тиіс. Барлық жағдайларда жасушалық субстраттың пайда болу көзі ретіндегі жануар түрі бойынша ықтималдығының жоғарылығына байланысты белгілі бір вирустардың барын болжау мүмкіндігі жоғары, арнайы сынақтар және (немесе) тәсілдердің қажет болуы мүмкін. Егер өндірісте пайдаланылатын жасушалық линия адам ұқсас немесе адамға ұқсамайтын маймылдар болған жағдайда гетерогибридті жасушалық линияларға қатысты адам ұқсас немесе адамға ұқсамайтын маймылдарды вирустарына сынаұтар жүргізу қажет, себебі мұндай жасушалардың вирустық контаминациясы аса қауіпті болуы мүмкін болғандықтан. Жоғарыда айтылған және басқа спецификалық вирустарға тән нуклеин қышқылдарының жүйелілігін анықтау үшін полимеразалық тізбектік реакцияны (ПТР) пайдалануға болады. Бұдан әрі жалпы қағидалармен түсініктердің қысқаша сипаттамасы бар, олардың негізінде өндіруші өзінің әрекеттерін негіздеуі тиіс.

2.1.9. Тұрақтылық.
Бастапқы жасушалық дақылдарды көз тіндерінен жасалғанган кейін алғашқы пассаж шеңберінде пайдаланылады, жасушаларды пайдаланғанға дейін жасушалар банкінен алынатын жасушалық субстрат үшін жасалатындай жан-жақты сипаттау мүмкін емес.

Бұдан басқа, бастапқы жасушалық субстратты пайдаланатын өндіріс үшін биологиялық препарттар жиі жағдайда қарқынды өңдеуге (мысалы, талазауға) ұшырамайды. Бұл айырмашылықтарға қарамастан бастапқы жасушалар субстраттарын қолданудың жарамдылығы мен қауіпсіздігін қамтамасыз ету үшін биологиялық препараттарды дайындау үшін осы тарауда және осы Қағиадалардың басқа тарауларында бірдей мәлімделген тәсілді пайдаланады.

Барлық жағдайларда жасушалық субстраттың пайда болу көзі ретіндегі жануар түрі бойынша ықтималдығының жоғарылығына байланысты белгілі бір вирустардың барын болжау мүмкіндігі жоғары, арнайы сынақтар және (немесе) тәсілдердің қажет болуы мүмкін.

Егер өндірісте пайдаланылатын жасушалық линия адам ұқсас немесе адамға ұқсамайтын маймылдар болған жағдайда гетерогибридті жасушалық линияларға қатысты адам ұқсас немесе адамға ұқсамайтын маймылдарды вирустарына сынаұтар жүргізу қажет, себебі мұндай жасушалардың вирустық контаминациясы аса қауіпті болуы мүмкін болғандықтан. Жоғарыда айтылған және басқа спецификалық вирустарға тән нуклеин қышқылдарының жүйелілігін анықтау үшін полимеразалық тізбектік реакцияны (ПТР) пайдалануға болады. Бұдан әрі жалпы қағидала рмен түсініктердің қысқаша сипаттамасы бар, олардың негізінде өндіруші өзінің әрекеттерін негіздеуі тиіс.

Сызықтық диапазонды және детекторды өлшеу диапазонын ескере отырып, бастапқы және жұмыс ерітінділерін тиісті ерітуден кейін сынау қажет.

Мерзімі бірдей немесе нақты зерттелетін талдау үлгілерін сақтау мерзімінен асатын тұрақтылық зерттеулерін сақтаудың түрлі шарттарында жүргізу қажет (мысалы, «ең нашар жағдайының» тәсілін пайдалану).

• 
  талданатын заттың және ВС бастапқы және ұмыс ерітінділерінің тұрақтылығы;
  
• 
  талданатын заттан тұратын қатырылған және ерітілген биологиялық үлгінің тұрақтылығы (қатыру шартынан бөлме температурасына немесе сынаманы дайындау шартындағы температураға «қатыру-еріту» 3 циклдан кеме емес);
  
• 
  қатыру шартынан бөлме температурасына немесе сынаманы дайындау шартындағы температураға биологиялық үлгіде талданатын заттың қысқа мерзімді тұрақтылығы;
  
• 
  талнаданатын заттан тұратын биологиялық үлгіні табиғи сақтау (қатырылған күйде).
  

• 
  талдау кезінде пайдаланылатын бөлме температурасына немесе сынаманы дайындау шартындағы температураға биологиялық үлгіде талданатын заттың тұрақтылығы;
  
• 
  дайындалған үлгілердің құрылғыда автоматты сынамаларды енгізу үшін инжекторы немесе автодозатор кезіндегі тұрақтылық.
  

Эндогендік және бөтен вирустарды анықтау үшін сандық анықтау түрлі вирустар пайдалануға болады. 2-кестеде осындай сынақтарды келтіруге болады. Оларға қазіргі уақытта пайдалануға ұсынылған сандық анықтаудың хаттамаларын жатқызуға болады, бірақ бұл тізбе сұрақтардың бәріне жауап бермейді немесе қатаң мәлімделген. Көптеген пайдаланылатын әдістемелер ғылыми үдерісті ескерумен, оларды қолдануға негізделген деректердің барына альтернативалық тәсілдерді пайдалану мүмкіндігі өзгертуі мүмкін.

Өндірушілерге уәкілетті органдармен альтернативалық тәсілдерді талқылау ұсынылады. Жекелеген жағдайларда басқа сынақтарды жүргізу қажеттілігі пайда болуы мүмкін. Сынақтарға жеткілікті сезімталдық пен спецификалылықтыкепілдендіретін тиісті бақылайтын материалдар кіруі тиіс.

• 
  Жартылай валидация
  

Жасушалық субстраттың тұрақтылығы туралы кез-келген қол жетімді деректерді ұсынған жөн. Тұрақтылық бойынша резюмеде және қорыындыларда (хаттама (материал) және әдіс) спеицфикацияны, талдау әдістемесінің сипатын және сынау аралықтарын қоса белсенді заттың ұсынылған сақтау кезеңін қамтитын тұрақтылықты бағалау хаттамасын ұсынған жөн. Сынау аралықтары әдетте ICH Q5C ұсынымдарына сәйкес келеді. Тұрақтылықты бағалау бағдарламасында пайдаланылатын белсенді зат сериясының сапасы жоспарланған клиникалық зерттеулерде пайдаланылатын материал сапасы үшін репрезентативті болуы тиіс. Тұрақтылықты бағалау бағдарламасында пайдаланылатын белсенді затты, клиникалық зерттеу серияларын дайыдау үшін қолданыатын белсенді зат үшін пайдаланылатын контейнерлер сияқты бұрмалау жүйесінің түрі мен материалымен контейнерлерде сақтаған жөн.

Белсенді заттың тұрақтылығын бағалау үшін өлшемі кішірек контейнерлер де қолданылады. Зерттеулер шеңберінде мәлімделген сақтау шартындағы белсенді зат тұрақтылығын бағалаған жөн. Тездетілген сынаулар және күйзеліс жағдайында зерттеулер жүргізу ұсынылған, себебі олар препараттың деструкция саласын түсінууге көмектеседі және жарамдылық мерзімін ұзарту негіздемесі үшін пайдаланылуы мүмкін.

• 
  Тоғыспалы валидация
  

Тқрақтылықтың сынау хаттамасында белсенді заттың тазалығы (қоспасында) және тиімділігінің өзгерістерін анықтауға көз жеткізу үшін тұрақтылықты растау әдістерін көрсеткен жөн. Егер басқасы негізделмесе, хаттамаға тиімділік талдауын кіргізген жөн. Биологиялық және биотехнологиялық әдістер көмегімен алуға болатын белсенді заттарға қайта сынау тұжырымдамасы қолданылмайды. Тұрақтылық зерттеуінің деректері (нәтижелері) клиникалық зерттеулер үшін препаратты алу үдерісіне репрезентативті бірден кем емес серия бойынша ұсынылады. Бұдан басқа ертерек өндірістік үдерістер көмегімен алынған тиісті тәжірибелік сериялар немесе тиісті тәжірибелік сериялар бойынша тұрақтылық деректерін ұсынуға болады. Сериялар бойынш мұндай деректерді клиникалық зертеулер үшін препараттың репрезентативті сапасының тиісті негіздемесі бар жағдайда белсенді заттың жарамдылық мерзімін белгілеу үшін пайдалануға болады. Тұрақтылық зерттеулері бойынша деректер сыналған серияларды, өндіріс күнін, үдеріс нұсқасын, құрамын, сақтау шартын, уақытын, сынау дәстерін, жарамдылық критериялерін және нәтижелерін көрсетумен кестелік түрде жалпылауға болады.

3. 
   Зерттелетін үлгілердің талдауы
   

Сандық көрсеткіштер бойынша нақты сандық мәндерді ұсынған жөн. Деректердің барлық бақыланатын трендтерін (өзгеріс динамикасын) сипаттаған жөн.

Клиникалық зерттеудің түрлі фазаларында қол жетімді деректердің және белсенді заттың тұрақтылығы туралы пайда болған мәліметтер мөлшерін көрсету үшін жоғары талаптарды қойған жөн. Зерттеудің ІІІ фазасына өту үшін өтініш берушіде белсенді заттың тұрақтылық саласының нақты сипаттамасы болуы керек.

• 
  Аналитикалық цикл
  

Барлық жағдайларда жасушалық субстраттың пайда болу көзі ретіндегі жануар түрі бойынша ықтималдығының жоғарылығына байланысты белгілі бір вирустардың барын болжау мүмкіндігі жоғары, арнайы сынақтар және (немесе) тәсілдердің қажет болуы мүмкін. Егер өндірісте пайдаланылатын жасушалық линия адам ұқсас немесе адамға ұқсамайтын маймылдар болған жағдайда гетерогибридті жасушалық линияларға қатысты адам ұқсас немесе адамға ұқсамайтын маймылдарды вирустарына сынаұтар жүргізу қажет, себебі мұндай жасушалардың вирустық контаминациясы аса қауіпті болуы мүмкін болғандықтан.

• 
  Аналитикалық циклдың жарамдылық критерийлері
  

Жарамдылықтың келесі критерийлері белгіленуі тиіс:

Вирустарға қажетті түрлері мен сынақтар көлемі және жеке тәртіпте әр кезеңдерде ескеру қажет өндірістердің түрлі кезеңдеріне вирустарды зерттеу түрле факторларға тәуелді болады. Назарға алуға қажетті факторларға төмендегілер жатады: жасушалар банкінік сипаттамалары мен біліктілігінің дәрежесі, анықталған вирустардың табиғаты, қоректендіру ортасының құрамы, культивациялау әдістері, өндірістік алаңдардың және жабдықтардың конструкциясы, жасушаларды культивациялаудан кейін вирустарға сынақтардың нәтижелері, үдерістің вирустарды шығаруды қамтамасыз ету қабілеті, сондай-ақ препарат түрі мен оның ұсынылған клиникалық қолданылуы.

Осы құжатта мәлімделген қағидалар көптеген жағдайларда сипатталған жасушалар банкінен алынған биотехнологиялық (биологиялық) препараттарға жатады. Дегенмен бірқатар биологиялық дәрілік препараттардың өндірісі үшін негізінен кейбір вирустық вакциналарда бастапқы жасушалық дақылдарды пайдаланады.

Бастапқы жасушалық дақылдарды көз тіндерінен жасалғанган кейін алғашқы пассаж шеңберінде пайдаланылады, жасушаларды пайдаланғанға дейін жасушалар банкінен алынатын жасушалық субстрат үшін жасалатындай жан-жақты сипаттау мүмкін емес. Бұдан басқа, бастапқы жасушалық субстратты пайдаланатын өндіріс үшін биологиялық препарттар жиі жағдайда қарқынды өңдеуге (мысалы, талазауға) ұшырамайды. Бұл айырмашылықтарға қарамастан бастапқы жасушалар субстраттарын қолданудың жарамдылығы мен қауіпсіздігін қамтамасыз ету үшін биологиялық препараттарды дайындау үшін осы тарауда және осы Қағиадалардың басқа тарауларында бірдей мәлімделген тәсілді пайдаланады.

Барлық жағдайларда жасушалық субстраттың пайда болу көзі ретіндегі жануар түрі бойынша ықтималдығының жоғарылығына байланысты белгілі бір вирустардың барын болжау мүмкіндігі жоғары, арнайы сынақтар және (немесе) тәсілдердің қажет болуы мүмкін. Егер өндірісте пайдаланылатын жасушалық линия адам ұқсас немесе адамға ұқсамайтын маймылдар болған жағдайда гетерогибридті жасушалық линияларға қатысты адам ұқсас немесе адамға ұқсамайтын маймылдарды вирустарына сынаұтар жүргізу қажет, себебі мұндай жасушалардың вирустық контаминациясы аса қауіпті болуы мүмкін болғандықтан. Жоғарыда айтылған және басқа спецификалық вирустарға тән нуклеин қышқылдарының жүйелілігін анықтау үшін полимеразалық тізбектік реакцияны (ПТР) пайдалануға болады. Бұдан әрі жалпы қағидала рмен түсініктердің қысқаша сипаттамасы бар, олардың негізінде өндіруші өзінің әрекеттерін негіздеуі тиіс.

Бөтен вирус табылған жинақталған материал өнімді өндіру үшін пайдаланылмауы тиіс. Егер бұл сатыда бөтен вирустарды анықтайтын болса, өндіріс үдерісін мұқият талдап контаминация себептерінің себептерін анықта және тиісті іс-шараларды қабылдау қажет.

• 
  
  жүктеу 2,02 Mb.
  
  Достарыңызбен бөлісу: