Эквиваленттілікті зерделеу аясында салыстырмалы

2. Осы Талаптарда сипатталған салыстырмалы клиникалық зерттеулер негізгі 2 дизайн бойынша: клиникалық эквиваленттілік дизайны және тиімділігі одан кем болмайтын дизайны бойынша жүргізіледі.

3. Егер клиникалық зерттеудің мақсаты клиникалық эквиваленттілікті растау болып табылса, биоэквиваленттілікті зерттеуге арналған сол статистикалық қағидаттар қолданылуға тиіс. Бұл ретте фармакодинамикалық және клиникалық соңғы нүктелер үшін әдетте фармакокинетикалық зерттеулерде қолданылатын 95 % сенімділік интервалдарының орнына 95 % сенімділік аралықтарын пайдалану қажет. Клиникалық зерттеуге енгізілген пациенттердің саны өлшенетін параметрлердің түрленгішіне және бұл биоэквиваленттілікті зерттеу кезінде талап етілетіндегіден әлдеқайда көп болатын олардың жол берілетін ауытқу диапазонына байланысты болады және.

Эквиваленттілікті зерттеу хаттамасында мынадай ережелер анық көрсетілуге тиіс:

олардың негізінде организмнің реакция бере бастауы (егер бұл өлшеуге жататын болса және клиникалық маңызды болса) және оның қарқындылығы есепке алынатын маңызды клиникалық соңғы нүктелерді бақылау параметрлері ретінде таңдап алады;

эквиваленттіліктілікті тану шектерінің шамасын нақты клиникалық жағдайларды, мысалы аурудың табиғи ағымын, емдеудің қол жетімді әдістерінің тиімділігін және оның таңдап алынған параметрлерін назарға ала отырып анықтаған дұрыс. Биоэквиваленттілікті зерттеуге қарағанда (жол берілетін стандартты диапазон) клиникалық зерттеулерде жол берілетін диапазон дәрілік препараттардың барлық топтары үшін стандартты бола алмайды және әрбір терапевтік класс үшін (айғақтамасы да және қолданылуы да) жеке тәртіппен айқындалады;

қазіргі уақытта сенімділік интервалдарын анықтауға негізделген статистикалық әдістерді пайдалану көрсетілген эквиваленттілікті клиникалық зерттеулер үшін жалпыға танылған болып табылады. Оның негізгі міндеті зерттеліп отырған дәрілік препараттың референттік препараттан өзгеше болмауында.

4. Мұндай зерттеулердің дизайнында (мүмкіндігінше) плацебоның қолданылуын көздеген жөн.

Кейбір жағдайларда қауіпсіздікті бағалау бойынша соңғы нүктені ең соңғы салыстырмалы анализге енгізген дұрыс.

5. Жаңартылатын дәрілік препаратқа және референтті дәрілік препаратқа қойылатын талаптар Еуразиялық экономикалық комиссия бекітетін Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік перепараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеулер жүргізу қағидаларының ІІІ бөлімінің 2-ші кіші бөлімінде көрсетілген талаптарға сәйкес келуге тиіс.

Еуразиялық экономикалық одақ

шеңберінде дәрілік препараттардың

биоэквиваленттілігіне зерттеулер

жүргізу қағидаларына

№ 4 ҚОСЫМША

1. 
   Биофармацевтикалық сыныптау жүйесіне негізделген биовейвер (БСЖ), биоэквиваленттілігін in vivo зерттеулерінің санын азайтуға бағытталады яғни ол биоэквиваленттілігін in vivo ауыстыру бола алмайды. Егер in vivo эквиваленттілігі in vitro алынған негізделген деректермен расталса, биоэквиваленттілігін іn vivo зерттеулерін жүргізуді болғызбауға болады.
   

2. 
   БСЖ-ға негізделген биовейвер белгілі бір зерттелетін және референтті дәрілік препараттар арасындағы биоэквиваленттілікті белгілеуге арналады. Биовейвер тұжырымдамасының қағидаттары клиникалық зерттеулердің бастапқы фазаларында қолданылатын дәрілік препараттар, сондай-ақ нарыққа шығарылатын дәрілік препараттар арасындағы биоэквиваленттілікті белгілеу үшін, биоэквиваленттілігін белгілеуді қажет ететін дерекнамаға өзгерістер енгізу кезінде өндірілген дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігін растау, түпнұсқалық дәрілік препараттарды көбейту үшін қолданылуы мүмкін.
   

ІІ. Жалпы талаптар

3. 
   БСЖ-ға негізделген биовейвер барлық мынадай талаптарды орындаған жағдайларда тез босап шығатын дәрілік препаратқа қолданылады:
   

б) арнайы талаптарды ескере отырып (осы Талаптардың ІҮ бөлімінің 1-кіші бөліміне сәйкес) зерттелетін және референтті дәрілік препараттардың in vitro ерігіштік сипаттамасы өте жылдам (15 минут ішінде >85%) немесе жылдам (30 минут ішінде 85%) ретінде айқындалады;

в) биоэквиваленттілігіне әсер етуге қабілетті қосалқы заттардың сапалық және сандық құрамы бірдей. Бұл ретте салыстырмалы сандарда бірдей қосалқы заттарды пайдалану (осы Талаптардың ІҮ бөлімі 3-кіші бөлімінің талаптарына сәйкес) орынды болады;

г) терапиялық индекстің ауқымын және дәрілік препарат құрамында әсер ететін зат үшін қолдануға арналған клиникалық көрсеткіштерді ескере отырып, биовейвер рәсімін пайдалану мүмкіндігі туралы жаңсақ қорытынды қабылдау ықтималдығына байланысты тәуекелдер болмайды.

4. 
   БСЖ-ға негізделген биовейвер барлық мынадай талаптарды орындаған жағдайларда тез босап шығатын дәрілік препаратқа да қолданылады:
   

б) арнайы талаптарды ескере отырып (осы Талаптардың ІҮ бөлімі 1-кіші бөлімінің талаптарына сәйкес) зерттелетін және референтті дәрілік препараттардың in vitro ерігіштік сипаттамасы өте жылдам (15 минут ішінде >85%) немесе жылдам (30 минут ішінде 85%) ретінде айқындалады;

в) биоэквиваленттілікке әсер етуге қабілетті қосалқы заттардың сапалық және сандық құрамы бірдей. Бұл ретте салыстырмалы сандарда бірдей қосалқы заттарды пайдалану (осы Талаптардың ІҮ бөлімі 3-кіші бөлімінің талаптарына сәйкес) орынды болады;

г) терапиялық индекстің ауқымын және дәрілік препарат құрамында әсер ететін зат үшін қолдануға арналған клиникалық көрсеткіштерді ескере отырып, биовейвер рәсімін пайдалану мүмкіндігі туралы жаңсақ қорытынды қабылдау ықтималдығына байланысты тәуекелдер болмайды.

5. БСЖ бойынша І сыныптың препараттарына қарағанда, БСЖ бойынша ІІІ сыныптың дәрілік препараттарына қатысты шарттардың (мысалы, абсорбция орны, абсорбция орнында жұқтырғыш-белоктармен өзара іс-әрекет жасау мүмкіндігі, қосалқы заттардың құрамы және терапиялық тәуекелдер) орындалуын бағалауға неғұрлым сындарлы көзқарас болу керек. БСЖ бойынша ІІІ сыныпқа тиесілі әсер ететін заттың биоэквиваленттігіне in vivo зерттеулері жүргізбестен, дәрілік препаратты тіркеу мүмкіндігін Еуразиялық экономикалық комиссия жанындағы Дәрілік заттар жөніндегі сараптама комитетімен келісу қажет.

ІІІ. Әсер ететін зат

7. Егер зерттелетін және референтті дәрілік препараттардың әсер ететін заттары бірдей болса, биовейвер бола алады. Егер зерттелетін және референтті дәрілік препараттар, олардың БСЖ бойынша І сыныбына тиесілігі жағдайларында (осы Талаптардың ІІІ бөлімі 1 және 2-кіші бөлімдерінің талаптарына сәйкес) мол ерігіштік және толық абсорбция) әртүрлі тұздарды қамтыса да биовейвер бола алады. Егер зерттелетін дәрілік препарат күрделі эфирлерді, стереоизомерлерді және олардың қоспаларын қамтыса, референтті дәрілік препараттың жинағы немесе туынды әсер ететін заты биовейвер бола алмайды, өйткені айырмашылық БСЖ-ға негізделген биовейвер тұжырымдамасында пайдаланылатын эксперименттердің көмегімен анықталмаған әртүрлі биожетiмдiлiгiне әкеп соғуы мүмкін. Әсер ететін зат тар шеңберлі терапиялық диапазонды (Еуразиялық экономикалық комиссия бекіткен Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеулер жүргізу қағидаларының ІІІ бөлімі 11-кіші бөлімінің талаптарына сәйкес) иеленуге тиіс емес.

1. 
   Ерігіштік
   

8. Әсер ететін заттың pH-ерігіштігі бейінін белгілеу және талдау қажет. Егер 37±1°С температура кезінде оның ең жоғары бір реттік дозасы (егер тез босап шығатын дәрілік препаратқа арналған) 1-ден 6,8-ге дейінгі pH диапазонындағы 250 мл буферлік ерітіндіде толық ерісе, әсер ететін зат жақсы еріді деп танылады. Бұл үшін жоғарыда көрсетілген диапазондағы (1,2; 4,5 және 6,8 pH кезінде дұрысырақ болады) және мүмкіндігінше рКа кезінде, егер рКа көрсетілген pH диапазонында болса, әртүрлі pH бар кемінде 3 буферлік ерітіндімен зерттеу жүргізу талап етіледі. Ерігіштігі бойынша сыныптық тиесілігін біржақты айқындау мақсатында (мысалы, шайқау немесе басқа да сәйкес келетiн әдіс) әрбір pH кезінде қайтадан сынақтар жүргізу қажет болуы мүмкін, pH ерітіндісін әсер ететін затты буферге қосқанға дейін немесе одан кейін айқындау керек.

2. 
   Сіңуі (ену қабілеті)
   

9. БСЖ-ға негізделген биовейвер ретінде дәрілік препаратты тіркеуге өтінім берген кезде адамда әсер ететін заттың толық абсорбциясын растау ұсынылады. Осы мақсатпен толық сіңуі деп ≥85% абсорбция түсініледі. Толық сіңуі әдетте, ішектік кедергі арқылы әсер ететін заттың жоғары ену қабілетімен негізделеді.

10. Толық сіңуінің болуы адамда зерттеулермен негізделуі тиіс.

Негіздер ретінде мынадай:

абсолютті биожетiмдiлiгi;

материалдық баланс зерттеулерінің нәтижелерін пайдалануға жол беріледі.

Cіңген фракцияны есептеу үшін материалдық баланс әдісін пайдалану кезінде, сіңген фракцияны есептеу кезінде ескерілген метаболиттер абсорбциядан кейін пайда болғанына көз жеткізу қажет. Осыған байланысты, несеппен шығатын жалпы радиобелсенділігін есептеу кезінде асқазан немесе ішек сөлінде өзгертілмеген әсер ететін заттың ішінара деградациясы немесе биотрансформациясы болмағанына көз жеткізу қажет. Метаболизмнің І фазасының (мысалы, тотығу) немесе ІІ фазасының реакциялары (мысалы, конъюгация) абсорбциядан кейін ғана (асқазан немесе ішек сөлінде емес) болуы мүмкін. Осылайша, материалдық баланс зерттеулерінің деректеріне негіздей отырып, егер несептегі бастапқы қоспалардың және оның метаболиттерінің жалпы мазмұны (метаболизмнің І және (немесе) ІІ фазасынан өткен) несепте және нәжісте қабылданған дозаның   ≥85%-ын құрайды.

11. Бұдан басқа, егер дәрілік препараттың құрамына және in vitro ерітіндісінің бейініне қойылатын белгілі бір талаптар (осы Талаптардың ІҮ бөлімінің 3-кіші бөліміне сәйкес) орындалса, толық емес сіңуі бар (БСЖ бойынша ІІІ сынып) мол еритін әсер ететін заттар да биовейверге жатқызылуы мүмкін. Қоспаларды БСЖ бойынша І сыныпқа жатқызу және олардың толық сіңуі пайдасына негізделген деректердің болмауы кезінде оларға да (мысалы, биоэквиваленттілігіне in vivo зерттеулерін, өзге де клиникалық зерттеулер жүргізу) барынша қатаң талаптар қойылады.

12. Ішуге арналған кез келген қоспалардың су түріндегі ерітінділері және қатты дәрілік нысандары арасындағы биоэквиваленттілігі шарттарының бірі тез босап шығатын дәрілік нысандағы айырмашылықтармен негізделген, абсорбция бейініндегі елеулі айырмашылықтардың болмауы болып табылады.

Ішуге арналған кейбір қоспалардың су түріндегі және тез босап шығатын қатты дәрілік нысандары арасындағы белгіленген биоэквиваленттілік растау ретінде қабылданады, өйткені ол дәрілік препараттың дәрілік нысанындағы қасиеттерімен (тез босап шығуымен) негізделген, абсорбцияны шектеу болмашы болып табылатынын айғақтайды. Іn vitro өткізгіштігін, оның ішінде стандарттық үлгілерді пайдалана отырып сапалық зерттеулер, сондай-ақ in vivo алынған нәтижелердің пайдасын айғақтайды.

1. 
   Іn vitro ерігіштігіне салыстырмалы кинетика тестін жүргізу
   

13. Дәрілік препараттың қасиеттерін зерделеу кезінде зерттелетін дәрілік препараттардың тез босап шығуын және салыстырмалылығын дәлелдеу, яғни эксперимент жағдайларында рН физиологиялық мәндері кезінде зерттелетін және референтті дәрілік препараттардың арасындағы іn vitro ерігіштігіне салыстырмалы кинетиканы растау қажет. Алайда, бұл іn vitro/in vivo корреляциясын белгілеуге мүмкіндік бермейді. Іn vitro ерігіштігі кинетикасын рН 1,0-6,8 диапазонында (кемінде 3 мәні кезінде рН: 1,2, 4,5 және 6,8) зерделеу керек. Қосымша зерттеулер әсер ететін заттың ерігіштігі аз рН кезінде (мұндай зерттеулердің қажет еместігіне негіздеме ұсыну керек) талап етілуі мүмкін. Қандай да бір беткі белсенді заттарды пайдалануға жол берілмейді.

14. Зерттелген және референтті дәрілік препараттар Еуразиялық экономикалық комиссия бекіткен Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеулер жүргізу қағидаларының ІІІ бөлімінің 2-кіші бөлімінде жазылған талаптарға сәйкес келуге тиіс. Осы талаптарға сәйкес зерттелетін дәрілік препараттардың 1 сериясынан астамына қатысты зерттеу жүргізу ұсынылады.

15. Іn vitro ерігіштігіне салыстырмалы сынақтар Еуразиялық экономикалық одақтың Фармокопея талаптарына сәйкес келуге тиіс. Осыған байланысты, олардың валидация жөніндегі деректерін қоса алғанда, зерттеулердің жағдайларын және талдамалық әдістемелердің толық сипаттамасын ұсыну қажет. Статистикалық анықтығы үшін әрбір экспериментті дәрілік препараттың 12 сынамасымен (үлгілерімен) жүргізу ұсынылады. Зерттеулердің стандарттық жағдайлары мыналарды қамтиды:

аспап: қалақты араластырғыш немесе себет;  

ерітілу ортасының көлемі: 900 мл немесе одан кем;

ерітілу ортасының температурасы: 37±1°С;

айналу жылдамдығы: қалақты араластырғыш – әдетте минутына 50 рет айналады, себет - минутына 100 рет айналады;

сынамаларды іріктеу схемасы: мысалы, 10, 15, 20, 30 және 45 минутта;

буферлік ерітінділер: рН 1,0 – 1,2 (әдетте 0,1 М НСI немесе ферменттерсіз асқазан сөлінің имитациясы), 4,5 және 6,8 (немесе ферменттерсіз ішек сөлінің имитациясы), рН үнемі бақылануға тиіс. Еуразиялық экономикалық одақтың Фармокопеясы бойынша буферлік ерітінділерді пайдалану ұсынылады;

өзге де шарттар: беткі белсенді заттардың болмауы. Ферменттерді қолдану желатин капсулаларына немесе желатин қабығымен қапталған таблеткаларға қатысты жол беріледі. 

2. 
   Іn vitro ерігіштігіне салыстырмалы кинетика тестінің нәтижелерін бағалау
   

17. Дәрілік препараттар, егер 85% әсер ететін заттың мәлімделген құрамы 15 минут ішінде ерісе, өте жылдам ериді деп танылады. Бұл жағдайда зерттелетін және референтті дәрілік препараттардың еру бейіндері одан әрі математикалық есептеулер жүргізілместен салыстырылды деп танылады.

Егер ерігіштік процесі 85% босап шығуы дәрежесімен әсер ететін заттың мәлімделген құрамы 15 минуттан асатын уақытқа созылса, бірақ 30 минуттан аспаса, маңызды айырмашылықтардың (салыстырмалылығының) жоқ екендігін дәлелдеу қажет. Зерттелетін және референтті дәрілік препараттардың еру бейіндерінің салыстырмалылығын растау мақсатында f₂ өлшемшарты (Еуразиялық экономикалық комиссия бекіткен Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеулер жүргізу қағидаларының № 5 қосымшасында белгіленген талаптарға сәйкес) немесе басқа да қолайлы тестілер пайдаланылады. Бұл ретте еру бейіндеріндегі айырмашылықтарды түсіндіру клиникалық немесе терапиялық позициялардан орынсыз болады, өйткені ерігіштікті сынау in vitro/in vivo корреляциясын көрсетпейді.

3. 
   Қосалқы заттар
   

18. Жақсы еритін және толығымен сіңірілетін әсер ететін заттардың биожетімділігіне (яғни БСЖ бойынша І сыныпқа жататын) тез босап шығуымен дәрілік нысандардағы қосалқы заттардың әсер етуі күмәнді деп саналады, оны толығымен алып тастауға болмайды. Осыған байланысты, барлық жағдайларда (оның ішінде БСЖ бойынша І сыныптың әсер ететін затымен) зерттелетін дәрілік препараттарда референтті дәрілік препараттағыдай сол қосалқы заттардың ұқсас санын пайдалану ұсынылады.

19. Мембранды тасығыштарға әртүрлі әсер етуді болғызбау мақсатында, кестеде келтірілген өлшемшарттарға сәйкес қосалқы заттардың сандық құрамы бойынша сапалылығы және жоғары салыстырмалылығы жөнінде айырмашылықтардың болмауы БСЖ бойынша ІІІ сыныптың әсер ететін затына қатысты биовейвердің шарттарының бірі болып табылады.
Қосалқы заттардың сандық құрамы бойынша

дәрілік препараттардың жоғары салыстырмалылығын

анықтау үшін ұсынылатын критерийлер

Қосалқы заттардың типі

Дәрілік препараттың жалпы массасынан аспайтын пайыздардағы (массасы бойынша) айырмашылықтар

Толтырғыштар ±5,0%

Қопсытқыштар

крахмал ±3,0%

өзге де заттар ±1,0%

Байланыстыратын заттар ±5,0%

Майлауға ықпал ететін заттар (любриканттар)

магний немесе кальций стеараты ±0,25%

өзге де заттар ±1,0%

тальк ±1,0%

өзге де заттар ±1,0%
Ескерту. 1. Егер қосалқы заттар бірнеше функцияны орындайтын болса (мысалы,

микрокристалл целлюлозасы толтырғыштар мен қопсытқыштар

функциясын орындаса), онда (- ±1,0% микрокристалл целлюлозасы

жағдайында) неғұрлым қатаң критерий таңдалуға тиіс.

2. 
   Егер айырмашылық ±1,0%-дан аспаса, дәрілік препараттардың 2 су
   

2. 
   Жоғарыда келтірілген кестеде аталмаған, функционалдық мақсаты бар
   

негіздеуді талап етеді.

а) асқазан-ішек жолдарының моторикасына;

б) әсер ететін затпен өзара іс-қимылға ұшырағыштыққа (мысалы, кешен құрушылыққа);

в) әсер ететін заттың ену қабілеттілігіне;

г) мембранды тасығыштармен өзара іс-қимылына тигізетін әсерін көрсете отырып, сипаттау қажет.

21. Зерттелетін және референтті дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне әсер етуге қабілеті дәлелденген, қосалқы заттардың сандық және сапалық құрамы бірдей болуға тиіс.

Еуразиялық экономикалық одақ

шеңберінде дәрілік препараттардың

биоэквиваленттілігіне зерттеулер

жүргізу қағидаларына

№ 5 ҚОСЫМША

ерігіштігінің салыстырмалы кинетика тестінің

ортақ аспектілері
1. Дәрілік препараттың құрамын әзірлеу кезінде ерігіштіктің салыстырмалы кинетика тесті (ЕСКТ) дәрілік препараттың биофармацевтикалық қасиеттерін яғни биожетімділігіне әсер етуге қабілетті қасиеттерді анықтау құралы болады. Дәрілік препараттың құрамын әзірлеу және өндірістік процесс аяқталғаннан кейін ЕСКТ сериялары сапасының тұрақтылығы ретінде, сол сияқты тірек клиникалық зерттеулерде пайдаланылған сериялармен бірге еру бейіндерінің салыстырмалылығын қамтамасыз ету үшін масштабтау және өндірістік сериялардың сапасын бақылау үшін пайдаланылады. Бұдан басқа, жекелеген жағдайларда ЕСКТ биоэквиваленттілігіне зерттеулерді ауыстыруға себепші болады.

2. ЕСКТ мынадай әртүрлі мақсаттарды көздеуі мүмкін:

а) дәрілік препараттың сапасын сараптау кезінде;

ерекшелігін (сапаны бақылау жөніндегі нормативтік құжатты) негіздеу үшін биожетімділігін (биоэквиваленттілігін) зерттеулерде және тірек клиникалық зерттеулерде пайдаланылған сериялардың сипаттамаларын алу үшін;

өндірістің тұрақтылығын растау мақсатында дәрілік заттар серияларын бақылау құралы ретінде;

биожетімділігін (биоэквиваленттілігін) зерттеулерде және тірек клиникалық зерттеулерде пайдаланылған референтті дәрілік препараттың сипаттамаларын алу үшін;

б) биоэквиваленттілігін зерттеулерді ауыстыру ретінде:

зерттелетін дәрілік препараттың және референтті дәрілік препараттың әртүрлі құрамдарының (биовейверлер, мысалы, Еуразиялық экономикалық комиссия бекіткен Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеулер жүргізу қағидаларының ІҮ бөлімінің және Еуразиялық экономикалық комиссия бекіткен Еуразиялық экономикалық одақ шеңберінде дәрілік препараттардың биоэквиваленттілігіне зерттеулер жүргізу қағидаларына № 4 қосымшасының талаптарына сәйкес дәрілік препаратты әзірлеу барысында өзгерістер енгізу, құрамын өзгерту және қайта өндірілген дәрілік препараттар) ұқсастығын (белгілі бір жағдайларда) растау үшін;

in vivo зерттеулерінде пайдалану үшін тиісті серияларды таңдау негізделетін, дәрілік препараттар сериялары (зерттелетін және референтті дәрілік препараттың) сапасының тұрақтылығын анықтау үшін.

3. Зерттеулердің әдістерін жалпы және (немесе) жекеше фармокопея талаптары негізінде әрбір дәрілік препаратқа қатысты әзірлеу қажет. Егер аталған талаптар қанағаттандырылмаса және (немесе) еру және in vivo сіңу (биорелеванттығы) процесін көрсетпесе, оларда жеткілікті кемсітетін қабілеті, яғни in vivo жағдайларында дәрілік препараттың биожетімділігінің қолайлы және қолайсыз сериялары арасындағы айырмашылықты ұстап тұру қабілеті болған кезде баламалы әдістерді пайдалануға жол беріледі. Биофармацевтикалық сыныптау жүйесіне негізделген (дәрілік препараттың өзара іс-қимылын қоса алғанда) қазіргі заманғы мәліметтер мен дәрілік нысанның түрін әрдайым назарға алу қажет.

4. Толыққанды еру бейіндерін алу үшін сынамаларды іріктеу арасындағы аралықтар жиі (әрбір 15 минуттан жиі емес) болуға тиіс. Еру бейіндерін ең жоғары өзгерту кезінде одан да жиі сынамаларды іріктеуді жүзеге асыру ұсынылады. Толық еруі 30 минутқа енгізілетін,  тез еритін дәрілік препараттардың дұрыс еру бейінін жасау үшін сынамаларды іріктеуді әрбір 5 немесе 10 минутта жүзеге асыру қажет.

5. Егер әсер ететін зат жақсы еритін болып табылса, егер осыған толықтыру ретінде дәрілік нысан pH физиологиялық мәндері кезінде тез ерісе, ал қосалқы заттар биожетімділігіне әсер етпесе, биожетімділігімен проблемалар туындамайды деген болжамға жол беріледі. Керісінше, егер әсер ететін зат шектеулі ерісе немесе аз ерісе, дәрілік нысанның ерігіштігі сіңу жылдамдығын лимиттейтін фактор бола алады. Егер қосалқы заттар әсер ететін заттың босап шығуына және кейіннен еруіне әсерін тигізсе, ұқсас жағдай туындайды. Мұндай жағдайларда ЕСКТ-ны  сынамаларды іріктеудің тиісті схемасымен бірге әртүрлі жағдайларда жүргізу қажет.

7. Тез босап шығатын дәрілік нысандарға қатысты осы қосымшаның  І бөлімінде жазылған талаптарға толықтыру ретінде, асқазанды босатқанға дейін толық ерудің болған-болмағанын анықтау үшін «15 минут» уақыт нүктесінде салыстыру жүргізу қажет.

Егер 15 минут ішінде әсер ететін заттың 85%-ынан (номиналдық санынан) астамы ерісе, еру бейіндері деректерді одан әрі математикалық өңдеусіз салыстырмалы деп танылады.

Егер әсер ететін заттың 85%-ы 15 минут ішінде емес, 30 минут ішінде ерісе, онда мынадай: босап шығу дәрежесі 85%-ға жуығын құраса, 15 минут өткенге дейін, 15 минутта және нүктесінде 3 уақыт нүктесі қажет.

9. Түрлендірілген босап шығуы бар дәрілік препараттар бойынша ұсынымдар Одақтың тиісті құжаттарында жазылған.

10. Еру бейіндерінің салыстырмалылығы f₂ факторын пайдалана отырып, мынадай формула бойынша айқындалуы мүмкін:

мұнда:

n – уақытша нүктелердің саны;

Осы формуланы пайдалану кезінде зерттелетін дәрілік препараттан және референтті дәрілік препараттан әсер ететін заттың босап шығу дәрежесін айқындау қажет.

10. Ұқсастық (жинақтылық) факторын бағалау мынадай шарттарға негізделеді:

а) уақытша нүктелердің ең аз саны – 3 (іріктеудің нөлдік нүктесін санамастан);

б) салыстырылатын екі дәрілік препарат үшін бірдей уақытша нүкте таңдалады;

в) әрбір уақытша нүкте үшін екі дәрілік препаратқа арналған әсер ететін заттың босап шығу дәрежесінің кемінде 12 мәні қажет;

г) құрамдардың әрқайсысы үшін 85% босап шығу дәрежесінің орташа мәнінен асатын, бір жағдайдан  аспайтын ретте жол беріледі;

д) кез келген дәрілік препараттардың бірінші уақытша нүктесінде әсер ететін заттың босап шығу дәрежесі үшін қатысты стандарттық ауытқу (түрлену коэффициенті) 20%-дан аспауға, ал барлық кейінгілерінде - 10%-дан аспауға тиіс.

11. Ұқсастық факторы (f₂) үшін қолайлылық критерийі 50-ден 100-ге дейінгіні құрайды, ол еру бейіндерінің салыстырмалылығын растайды.  

f₂ бойынша қолайлылық өлшемшарты сәйкес келмеген жағдайда, еру бейіндерін баламалы әдістерді пайдаланып (мысалы, f₁ айырмашылық факторының есебі, Вейбулл тарату функциясын немесе әртүрлі уақытша нүктелерде босап шығу дәрежелерін (мысалы, Стьюдент t-крийтерийі бойынша) салыстыруға болады).

12. f₂ бойынша есебіне баламалы әдістер, егер олар статистикалық түрде түзу, ал оларды пайдалану жеткілікті негізделген болса, қолайлы деп саналады.
      13. Қолайлылық критерийінің салыстырмалылығы шегін күні бұрын айқындау және негіздеу қажет, бірақ бұл ретте олар 10%-дан аспауға тиіс. Бұдан басқа, зерттелетін және референтті дәрілік препараттың деректері арасындағы ерігіштіктің саналуандығы да салыстырмалы болуға тиіс, алайда, зерттелетін дәрілік препарат үшін неғұрлым төмен саналуандық қолайлы болып табылады.

Статистикалық бағдарламалық қамтылым валидациядан өтті деп негіздеме ұсыну қажет.

Тиісті жинақтау кестелерін ұсына отырып, зерттеу барысында қабылданған барлық әрекеттерге толық сипаттама мен түсініктеме беру қажет.
_________________
Еуразиялық экономикалық одақ

шеңберінде дәрілік препараттардың

биоэквиваленттілігіне зерттеулер

жүргізу қағидаларына

№ 6 ҚОСЫМША