249
антител (в данном случае ослабление апоптоза обусловливает увели-
чение количества тиреоцитов в железе);
гипотиреоз в виде тиреоидита Хашимото
– хронического
лимфоцитарного тиреоидита, который характеризуется деструктив-
ными изменениями и уменьшением функционально активного фол-
ликулярного эпителия щитовидной железы (вследствие высокой ак-
тивности интратиреоидных лимфоцитов-киллеров.
Один из надеж-
ных диагностических критериев аутоиммунного тиреоидита (даже до
развития клинических проявлений гипотиреоза) – оценка степени
снижения экспрессии рецептора Fas на тиреоцитах (взятых из пунк-
тата щитовидной железы) и увеличения в крови количества тиреоид-
ных аутоантител.
Ослабление апоптоза при злокачественных опухолях.
Доказано,
что различное по степени и длительности угнетение процесса апопто-
за сопровождается развитием различных сόлидных и особенно гема-
тогенных злокачественных опухолей. Особо важная роль в их разви-
тии принадлежит соматическим мутациям или дефициту гена р53. В
клетках с нерепарированными разрывами цепей ДНК при участии
нормального гена р53 формируется сигнал к развитию апоптоза. В
большинстве злокачественно трансформированных клеток образуется
мутантная (аномальная) форма гена р53, неспособная индуцировать
апоптоз. Такие клетки утрачивают нормальные связи с межклеточ-
ным матриксом и другими
клетками микроокружения, не подверга-
ются апоптозу, а продолжают интенсивно делиться и метастазиро-
вать.
В основе развития некоторых типов лимфом лежат транслокации
гена bcl-2, когда он перемещается из хромосомы 18 к гену IgН хромо-
сомы 14. Следствие этих хромосомных транслокаций – гиперэкспрес-
сия гена bcl-2 и повышение резистентности генетически измененных
клеток к индукции апоптоза.
Показано, что под влиянием различных онкогенов (особенно bcl-
2) опухолевые клетки становятся резистентными к действию различ-
ных физических и химических (в том числе химиотерапевтических)
веществ, которые в нормальных клетках всегда индуцируют апоптоз,
т.е. в опухолевых клетках процессы апоптоза обычно подавляются
благодаря антиапоптозному действию некоторых генов (bcl-2, c-fes и
др.).
250
В то же время известно, что гиперэкспрессия онкогенов (напри-
мер, c-myc) в зависимости от условий
приводит к активизации либо
пролиферации, либо апоптозной гибели клеток. Последняя обуслов-
лена действием различных физиологически активных компонентов
цитотоксических гранул, особенно перфоринов и гранзимов, которые
при совместном действии способны активировать продукцию серинэ-
стеразы, ответственной за индукцию фрагментации ДНК клеток-
мишеней и в целом за индукцию процесса их апоптоза. В гиперпла-
зированной (опухолевой) ткани возможен и прямой, независимый от
действия цитотоксических гранул, механизм развития апоптоза кле-
ток и регрессии опухоли через молекулы рецептора Fas, расположен-
ные на поверхности клеток.
Апоптоз в опухолевых клетках может активироваться под дейст-
вием γ-излучения, УФО, гипертермии, гипотермии, под влиянием ци-
токинов ИЛ-4, ИЛ-10, ФНОα и др., а
также под действием ряда хи-
миотерапевтических препаратов (цисплатин, этопозид, тенипозид и
др.). Однако способность опухолевых клеток к апоптозу под влияни-
ем указанных выше средств неустойчива и ограниченна.
В настоящее время считают доказанным, что и трансформация, и
прогрессирующий рост клеточного клона зависят не только от онко-
генных сигналов, но и от дополнительных антиапоптозных сигналов,
обусловленных активностью внутриклеточных ингибиторов апопто-
за, т.е. апоптоз играет определенную контролирующую роль в проти-
воопухолевой защите.
Важную роль в угнетении апоптоза в опухолевых клетках играют
(кроме отмеченных выше) следующие патогенетические факторы:
1) снижение содержания НАД
+
и АТФ; 2) повышение образования
активных форм кислорода (Н
2
О
2
, О
2
–
и др.); 3) увеличение продукции
NO (в результате резкой активации iNOS); 4) уменьшение активности
антиоксидантных ферментов и количества антиоксидантных витами-
нов и микроэлементов.
Чем выраженнее
эти внутриклеточные сдвиги, тем более про-
грессивно развивается опухоль. Одновременно отмечено, что усилен-
но образующиеся в опухоли Н
2
О
2
, О
2
–
, ОН
–
и NO существенно ослаб-
ляют противоопухолевый эффект цитостатиков и способствуют раз-
витию некроза опухолевых клеток.
Н
2
О
2
угнетает апоптоз, препятствуя захвату макрофагами апопто-
тически измененных клеток. Избыток свободных радикалов, угнетая
251
продукцию АТФ в клетке, также сопровождается блокадой различ-
ных звеньев апоптоза (выхода на поверхность клетки молекул фосфа-
тидилсерина, активации каспаз).
Антиоксиданты не только уменьшают количество свободных ра-
дикалов, но и способны
даже в присутствии Н
2
О
2
поддерживать не-
обходимый для жизнедеятельности клеток уровень АТФ. Более того,
на фоне введенных в организм антиоксидантов усиливается противо-
опухолевый эффект цитостатиков в основном за счет активизации
процесса апоптоза. Показано, что в отсутствие Н
2
О
2
цитостатики про-
являют максимальный противоопухолевый эффект, усиливая гибель
опухолевых клеток путем активации апоптоза.
Избыточно образующийся при опухолевом (оксидативном)
стрессе NO, приводит у онкологических больных к выраженным как
цитотоксическим, так и гипотензивным эффектам. Эти нежелатель-
ные клинические эффекты NO можно существенно ослабить путем
применения следующих препаратов: 1) цианкобаламина в больших
дозах (10 мг/кг); 2) глюкокортикоидов,
способных ингибировать iN-
OS; 3) аргиназы, способной разрушать предшественник NO – L-
аргинин.
В заключение следует отметить, что нарушение или блокада ме-
ханизмов апоптоза способствуют развитию и ускорению роста злока-
чественных опухолей.
Достарыңызбен бөлісу: 
