Эндотелий арқылы секрецияның бұзылу механизмдері
Өкінішке орай, біздің тамырлы эндотелийіміздің ЖОҚ өндіруді қамтамасыз ету қабілеті шексіз емес. Ағзаның реттеуші жүйелерінің белсенділігі жас және жетілген жаста жоғары, бірақ қартаю кезінде бірқатар факторлардың әсерінен төмендейді. Біріншіден, ежелгі грек философы Аристотельдің «Өмір қозғалысты қажет етеді» деген сөзін бірнеше егде жастағы адамдар ғана қолдана алады. Екіншіден, жас ұлғайған сайын көптеген гормоналды жүйелердің белсенділігі жоғалады: өсу гормоны мен жыныстық гормондардың бөлінуі төмендейді, қалқанша безі «ұйықтап кетеді».
Үшіншіден, барлық жасушалардың метаболизмінде өзгерістер болады. Атап айтқанда, жасушаның энергетикалық станциялары, митохондриялар, реактивті оттегінің көп мөлшерін өндіре бастайды, олар NO инактивациялайды, сонымен қатар белсенділікті басады және эндотелий NO синтазасының құрамын төмендетеді. Шамасы, эндотелийдегі жасқа байланысты өзгерістердің алдын алуға болмайды, бірақ олардың қозғалғыштығын жоғарылату, жоғары калориялы тағамдарды қабылдауды бәсеңдету мүмкін (бұл сонымен қатар АМФ активтендірілген протеин киназының белсенділігін арттырады), гормондарды алмастыру терапиясын қолдана отырып (мысалы, менопаузадан кейінгі әйелдерде) немесе дамуы антиоксиданттармен және геронтологияның басымдығы болып қала береді.
Неліктен әр түрлі патологияларда тамырлы эндотелийде NO синтезі бұзылады? Мұнда екі түрлі өзгеріс болуы мүмкін: жылдам (эндотелийдегі NO-синтаза белсенділігінің төмендеуі), ал ұзақ мерзімді - оның жасушалардағы құрамының төмендеуі. Біз әртүрлі ауруларды бөлек қарастырмаймыз, бірақ олардың eNOS жұмысына зиянды әсер етуінің жалпы механизмдерін атап өтеміз. Бұл ферменттің аурулардағы белсенділігінің төмендеуі, әдетте, Thr495 алаңында оның фосфорлануының жоғарылауымен байланысты, ақуыз С киназа белсенділігінің артуымен байланысты.
Оның қуатты активаторы - диацилглицерин. Әдетте, бұл көптеген мембраналық рецепторлардан сигнал берудегі екінші реттік хабаршы, бірақ оның эндотелий жасушаларында шамадан тыс жинақталуы патологияға әкеледі.
Мұндай өзгерістердің жарқын мысалы ретінде қант диабеті сияқты ауру болуы мүмкін, синтездің немесе жасушаларға инсулиннің әсерін бұзу қандағы глюкозаның жоғарылауына әкеледі.
Глюкозаның эндотелийге тасымалдануы инсулинмен реттелмегендіктен (қаңқа бұлшық еттерінің, жүректің, май тіндерінің жасушаларынан айырмашылығы), қант сол жерде жиналып, диацилглицерин синтезінің субстратына айналады, ол ақуыз С киназасын белсендіреді.
Жоғарыда айтылған тотығу стрессі көптеген жүрек-қан тамырлары патологиясының белгісі ретінде қызмет етеді. Реактивті оттегі түрлерінің көбеюі қант диабетіне, атеросклерозға және көптеген артериялық гипертензияға тән. Бұл жағдайларда ренин-ангиотензин жүйесінің жоғары белсенділігі жиі байқалады, ал ангиотензин II тотығу стрессінің күшті қоздырғышы болып табылады, ол бір жағынан eNOS белсенділігін төмендетеді (мысалы, тотыққан төмен тығыздықты липопротеидтер C протеині С-ны белсендіре алады), ал екінші жағынан гендердің экспрессиясын төмендетеді. eNOS, бұл сонымен қатар NO өндірісін азайтады.
Антиоксиданттарды немесе ангиотензин II (ангиотензинді түрлендіретін фермент ингибиторлары немесе ангиотензин II блокаторлары) түзілуіне немесе әсеріне кедергі келтіретін заттарды қолдану NO түзілуін әрдайым арттырады. Ауру кезінде азот оксиді өндірісінің төмендеуі тек eNOS-қа тікелей әсер етумен байланысты емес деп айту керек. Осылайша, глюкокортикоидтардың эндотелийге әсері ферменттің өзін ғана емес, оның кофакторы - тетрагидробиоптеринді де төмендетеді.
Эндотелий NO синтазасының жұмысын бұзу оның негізгі субстратының, L-аргининнің жетіспеуімен байланысты болуы мүмкін. Әдетте, бұл аминқышқыл организмге тамақпен бірге жеткілікті мөлшерде түседі және сонымен қатар ересек организмде тікелей синтезделуі мүмкін. Алайда, NO синтазаларынан басқа, аргинин көптеген басқа ферменттер үшін субстрат қызметін атқарады, атап айтқанда, тамырлардың эндотелийін қоса, әр түрлі жасушаларда орналасқан аргиназа. Қант диабетінде, тотығу стрессінде, сондай-ақ иммундық жүйенің жасушалары бөлетін цитокиндердің әсерінен қабыну процестерінде (ісік некрозы факторы және т.б.) эндотелийдегі аргиназа мөлшері артады.
Соңында, эндотелиальды NO синтаза тежегіштері, мысалы, диметиларгинин, адамдар мен басқа жануарларда пайда болуы мүмкін. Эндотелий NO синтазасының бұл «жалған субстраты» ферменттің белсенді алаңы үшін L-аргининмен шынайы субстратпен бәсекелеседі. Әдетте диметиларгинин организмде аз мөлшерде ғана қалыптасады (ересек адамда, тәулігіне ~ 60 мг), алайда қан айналымы патологиясының алуан түрлілігімен (артериялық гипертензия, атеросклероз, коронарлық жеткіліксіздік және т.б.) оның өндірісі айтарлықтай артады, ал эндотелий NO белсенділігі -синтаза сәйкесінше азаяды. Демек, азот оксиді эндотелийдің іргелес тегіс бұлшықет жасушаларына босаңсыту әсерін тигізетін маңызды реттеуші фактор болып табылады, вазодиляцияны тудырады және жүйелік деңгейде қан қысымының қажетсіз жоғарылауын тегістейді. Эндотелий осы мәселелерді шешуге жеткілікті мөлшерде NO бөлу қабілетін сақтаған кезде, қан тамырлары жүйесінің күйі туралы алаңдаудың қажеті жоқ.
Достарыңызбен бөлісу: |
