«Қан айналымы биохимиясы» модулі бойынша ақпараттық топтама

Ферменттердің дисфункциясы

жүктеу 1,31 Mb.

бет	12/59
Дата	13.03.2023
өлшемі	1,31 Mb.
	#41731
түрі	Сабақ

1 ... 8 9 10 11 12 13 14 15 ... 59

Қан айналымы биохимиясы- инф блок (копия)

Ферменттердің дисфункциясы
ХМ – үлкен бөлшектер, жарықты шашыратады, сондықтан қандағы ХМ жоғары концентрациясында плазма бұлдыр (сүт түсті) болады.
Қан ағымынан ХМ-ң жойылу жылдамдығы төмендегілерге тәуелді:

ТЖЛП және С-II және Е құрылымдарының болуы;
С-II және Е апопротеиндердің ТЖЛП арқылы ХМ-ға тасымалдану жылдамдығы;
Липопротеинлпаза белсенділігі;

Осы ауысуларға қатысатын кез-келген белок құрылымының бұзылуы отбасылық гиперхиломикронемияға және I типті гипертриацилглицеролемияға әкеледі.
Липопротеидлипазаның шын жетіспеушілігі әдетте балалық шақта әртүрлі органдар мен тіндерде майлардың жиналуын көрсететін белгілермен анықталады: теріде (бөртпе ксантоматозымен бірге); бауырда (гепатомегалия); көздің тор қабығының қан тамырларында (ретинальды липемия); іштің ауыруы (гиперхиломикронемиямен бірге жүретінбелгі). Тамыр саңылауларының тарылуы, есте сақтау қабілетінің, ұйқы безі функцияларының бұзылуы байқалады.
С-II апопротеинінің жетіспеушілігіне негізделген хиломикронемия ересектерде жиі байқалады.
2. ТӨТЛП негізінен бауырда түзіледі. Бұл бауырда синтезделген эндогендік триглицеридтердің негізгі тасымалдаушы түрі. ТӨТЛП – қаңқа бұлшықеттері мен миокард, май тіндері үшін негізгі триглицеридтерді жеткізушісі. ТӨТЛП құрамына C, E және B100 апопротеиндері кіреді. Хиломикрондармен салыстырғанда ТӨТЛП құрамында триглицеридтер аз, бірақ холестерин мен холестерин эфирлері көп.
Триглицеридтер бауырда май тіндерінен түсетін БМҚ-нан синтезделеді. Рационда көмірсулардың жоғары деңгейі кезінде глюкозаның артық болуынан да БМҚ-ң тікелей синтезі болуы мүмкін. Бұл триглицеридтер, сондай-ақ, бауырда синтезделген немесе хиломикрондардың қалдықтарынан түскен холестерин В, Е және С апопротеиндерімен қосылып, ТӨТЛП түзеді. Бұл липопротеиндердің одан әрі метаболизмі жетілу кезеңін қамтиды, ол ТЖЛП-ден С-II және Е 2 апопротеиндердің ТӨТЛП-ге ауысуынан тұрады. Апо-С-II капиллярлардың қабырғаларында липопротеинлипазасын белсендіреді, ал хиломикрондардың экзогендік триглицеридтері секілді триглицеридтері гидролизге ұшырайды және ТОЛП қалатын қан плазмасынан жойылады. ТОЛП-ң кейбір бөлігі бауыр рецепторларымен өзара әрекеттеседі, ал қалғандары холестериннен және апопротеиннен тұратын ТТЛП-ге айналады. Бұл ауысу процесінің механизмі мен жиналуы белгісіз.
3. ТОЛП (ТАЛП) – тығыздығы орташа немесе аралық тығыздықты липопротеиндер. Қаңқа бұлшықеттерінің, миокардтың және май тіндерінің капиллярларында ТӨТЛП липопротеинлипазамен ыдырап, ТОЛП түзеді. ТОЛП құрамында E және B100 апопротеиндері бар. Бауырда ТОЛП-ң жартысы триацилглицеролипазаның әсерінен ТТЛП-ге айналады, ал қалған ТТЛП гепатоциттердің рецепторларымен байланысып, эндоцитозға ұшырайды және жойылады. IIB фенотипі бар отбасылық гиперхолестеринемия кезінде III типті гиперлипопротеинемия және майлы тағамдарды қолдану кезінде ТОЛП деңгейі жоғарылайды, бұл атеросклероз қаупін арттырады.
4. ТТЛП – тығыздығы төмен липопротеиндер.
ТТЛП-ң көп бөлігі, жоғарыда сипатталғандай, ТӨТЛП-ден түзіледі, LDL-нің бір бөлігі тікелей бауырда синтезделеді. ТӨТЛП мен ТОЛП ыдырауының соңғы өнімі ТТЛП болып табылады. ТТЛП - бұл ең атерогенді липопротеиндер. ТТЛП құрамында барлық плазмалық холестериннің үштен екісі, негізінен холестерин эфирлері түрінде болады.
Басқа липопротеиндерден айырмашылығы, ТТЛП-де тек B100 апопротеині бар.
ТТЛП-ң қызметі: бауырдан тіндерге холестеролдың тасымалдануы.
ТТЛП құрамындағы ХС-ң жасушаға рецепторлы-жанамаланған эндоцитоз арқылы тасымалдау механизмі 1985 жылы Нобель сыйлығымен марапатталған американдық ғалымдар M. Brown және J. Goldstein-дің керемет жұмыстарының арқасында белгілі.
Плазмадан ТТЛП-ді шығарудың 2 жолы бар.
ТТЛП-ң шамамен 70%-ы қаннан бауырға жоғары спецификалық ТТЛП рецепторлары – B, E - апопротеин рецепторлары арқылы шығарылады. Сурет 1.
Біріншісіне сәйкес, ТТЛП көптеген жасушалардың мембраналарының бетінде болатын арнайы рецепторлармен байланысқаннан кейін рецептор-тәуелді эндоцитоз арқылы жасушалармен ұсталынады. ТТЛП-рецептор кешені эндосомаға қосылады және лизосомамен бірігеді. Эндосомалардағы қышқыл орта ТТЛП-рецептор кешендерінің диссоциациясына ықпал етеді. Босатылған рецептор плазмалық мембранаға оралады. Лизосомалық ферменттер холестеролдан басқа ТТЛП-ң барлық компоненттерін гидролиздейді. Бұл жағдайда ЛП ақуызы аминқышқылдарына, ал ХСЭ – бос XС мен БМҚ дейін ыдырайды. ТАГ мен ФЛ де ыдырайды.
Сурет 1.

Лизосомадан босап шыққан холестерол қабілетті:

Биомембрана құрамына кіреді;
Басқа стероидтар мен өт қышқылдарын синтездеу үшін пайдаланылады;
Жасушалардағы холестериннің биосинтезін, сондай-ақ жасуша бетіндегі ТТЛП-ң В,Е- апопротеин рецепторларының биосинтезін тежейді, жасушаішілік холестерин деңгейін реттейді. ТТЛП рецепторларының синтезін реттеуге инсулин және Т3 гормондар, жыныс гормондары қатысады. Олар ТТЛП рецепторларының түзілуін арттырады, ал кортизол азайтады.
Соңында, бос ХС микросомальді энзим – ацетил-КоА-холестерин-ацил-трансферазаны (АХАТ), эстерифициялаушы ХС-ді белсендіреді, осылайша цитоплазмада ХСЭ депонизациясына ықпал етеді. Осындай күрделі жолмен бір жағынан, жасушадағы XС синтезі, екінші жағынан, ТТЛП-ң жасушаға енуін және олармен XС жеткізілуі бақыланады.
ТТЛП-ның қалған 30% аз спецификалық бейтараптандырушы рецепторлардың көмегімен ретикулоэндотелиалдық жүйе жасушалары ұстап алады. Бауырдағы B, E-апопротеин-рецепторлардың синтезі ТТЛП концентрациясы жоғарылағанда басылады. Керісінше, ретикулоэндотелий жүйесінің жасушаларында бейтараптандыратын рецепторлардың саны ТТЛП деңгейіне тәуелді емес.

Бауырдағы ТТЛП қармауының бұзылуы (B100 апопротеинінің ақауы немесе B, E - апопротеин-рецепторларының ақауы салдарынан) ТТЛП-ның басқа тіндер мен мүшелерде жиналуына әкеледі. Артық ТТЛП – атеросклероздың негізгі қауіпті факторларының бірі. Отбасылық гиперхолестеринемия кезінде ТТЛП-ң атерогенді әсері, майдың шамадан тыс тұтынылуына байланысты қайталама гиперхолестеринемия және B100 апопротеинінің отбасылық ақауы дәл бейтараптандыратын рецепторлармен делдал болады. ТТЛП белгілі бір өзгерістерден кейін ғана мысалы, пероксидті тотығудан кейін атерогенді болады деп саналады. Тотыққан ТТЛП-лерді макрофагтартармен ұсталынадды, содан кейін олар холестерин эфирлерімен жүктелген ксантомды жасушаларға айналады. Бейтараптандыратын рецепторлар артериялардың тегіс бұлшықет жасушаларында да кездеседі.

ТЖЛП-ң түзілуі негізінен екі жолмен жүреді: 1) гепатоциттер мен энтероциттерде – осы жасушаларда синтезделетін өкілдерінен; 2) ТАГ-ге бай липопротеидтерінің катаболизм процесіне тәуелсіз қан ағымында (ХМ және ТӨТЛП).

ТЖЛП құрамында басқа бөлшектермен салыстырғанда фосфолипидтер мен ақуыздардың ең көп мөлшері бар (50%). ТЖЛП-ң негізгі ақуыздары – А-I, С-II, Е апопротеиндері, лецитин-холестеринацилтрансфераза ферменті (ЛХАТ). ЛХАТ гепатоциттерде синтезделеді және қандағы ЛП құрамына түседі. А - I апо ЛХАТ-ға айқын белсендіргіш әсері ға әсер етеді, ал С- I және А – IV апопротеиндер әсері едәуір аз.
Қанда ТЖЛП басқа липопротеиндердің ақуыздарымен және липидтерімен алмасады. ТЖЛП С-II және Е апобелоктарын ХМ мен ТӨТЛП-ге береді, жасуша мембранасы мен ТТЛП-ң беткейінен холестеролд алады. HDL функциясының орындалуы LHAT ферментінің болуымен байланысты. ТЖЛП-ң бұл қызметінің орындалуы ЛХАТ ферментінің болуымен байланысты.
ЛХАТ "дискілерге" әсер еткенде β - күйіндегі лецитиннің майлы-ацил радикалы диск бетінде орналасқан ХС-ң гидроксилді тобына беріледі, нәтижесінде ХСЭ және лизолецитин түзіледі:
ХС + лецитин ---------------- ХСЭ+ лизолецитин
ТЖЛП-ң рецепторлармен байланысуы жасушалардан холестериннің шығарылуын тудырады. Бастапқыда холестерин ТЖЛП қабығына енеді, бірақ содан кейін лецитин-холестерин-ацилтрансфераза әсерінен ол этерификацияланады, кейін ТЖЛП-ң өзегіне орналасады. Осылайша, ТЖЛП бөлшектері холестерол эфирлерімен байытылады. ТЖЛП мөлшері ұлғаяды, диск тәрізді ұсақ бөлшектерден сфералық пішінге айналады, олар ТЖЛП₃ немесе "жетілген ТЖЛП"деп аталады.
Жетілген ТЖЛП біртіндеп холестерол эфирін ТӨТЛП, ТТЛП және ХМ-да бар ТАГ-гі ауыстырады.
Адамның қан плазмасындағы ХСЭ негізгі бөлігі (шамамен 90%) ЛХАТ-ң қатысуымен тамыр арнасында түзіледі. Басқа фермент – ацил-КоА–холелестерин– ацилтрансферазаның (АХАТ) қатысуымен ХСЭ аш ішек қабырғасында аз мөлшерде түзіледі. β күйінде кездесетін лецитинде кездесетін әртүрлі май-қышқыл қалдықтарының ішінен ЛХАТ линол қышқылының қалдықтарын жақсырақ өткізеді, бұл адамның қан плазмасында ХСЭ-нің едәуір бөлігі линолеат болатындығымен түсіндіріледі. Егер β-күйіндегі лецитиндеқанықпаған МҚ-ң орнына қаныққан МҚ болса, ЛХАТ әсерінің тиімділігі төмен болады.
ТЖЛП жоғары спецификалық рецепторлары бірыңғай салалы бұлшықеттерде және фибробластарда табылған. Жасушада холестерин концентрациясы жоғарылаған кезде бұл рецепторлардың мөлшері де көбейеді. Бауырда ТЖЛП рецепторлармен байланысады, сосын ыдырайды. ТЖЛП-ң маңызды қызметі - тіндерден холестеринді жою болып табылады. Сонымен, ТЖЛП – антиатерогенді липопротеидтер.

жүктеу 1,31 Mb.

Достарыңызбен бөлісу:

1 ... 8 9 10 11 12 13 14 15 ... 59