20. Апоптоз қарулары
Апоптоз қаруларының бірнеше түрі белгілі:
Апоптоздың ең маңызды қаруларының бірі болып ерекше цитоплазмалық протеазалар – каспазалар саналады. Каспазалар – сериндік не цистеиндік протеазаларға жатады, себебі олардың белсенді орталықтарында тиесілі аминқышқылдар көптеп кездеседі. Каспазалар өздерінің ақуыз – нысаналарында аспарагин қышқылының қатынасуымен пайда болған пептидтік байланыстарды үзеді. Каспазалар барлық жасушалар цитоплазмасында болады, бірақ апоптоз туралы әлі ойланбаған, яғни қалыпты тіршілік ететін, ешқандай апоптоздық сигнал келіп жетпеген жасушаларда белсенді емес каспазалар – прокаспазалар күйінде болады. Активтенген кезде прокаспазалар N-ұшы доменін жойып, 2 субьединицаға (үлкен және кіші) ыдырайды. Содан кейін осы субьединицалар тетрамералық құрылымға жинақталады да екі белсенді орталық пайда етеді. Каспазаларға 10 фермент кіреді, олар белгілі бір бірізділікпен бірін бірі активтендіріп тармақталған каскад пайда етеді. Плазмолеммадан басталатын сигнал әсерінен ең алғаш каспаза 8 активтенеді.
Каспазалық каскад қайдан басталмасын (каспаза-8 не каспаза -9) оның орталық, түйінді обьекті болып, каспаза-3 саналад. Каспаза-3-тің нысаналары осы каскадтың басқа да мүшелері не кейбір каспазалық емес ақуыздар болуы мүмкін.
Каскадтың соңғы мүшесін ICE деп атайды. Оның негізгі қызметі – белгілі бір ақуыз нысаналарды ішінара протеализдеу
2) Каспазалар ингибиторлары. Каспазалар белсенділігі қажетті деңгейге жету үшін жасушада олардың ингибиторлары болмауы қажет.
Каспазалар ингибиторлары болып IAP ақуыздары болып саналады. Олардың синтезделуі транскрипциялық факторлар NF-KB-ның, РКВ-АКФ протеинкиназа арқылы фосфорлануынан кейін стимулданады.
Ал протеинфосфотаза РТЕN каспаза ингибиторларының пайда болуына кедергі келтіреді. Сондықтан да осы ақуыздың концентрациясы жеткілікті мөлшерде болған жағдайда ғана апоптоз дамиды.
3) Каспаздық каскад нысаналары. Каспаза нысаналарына цитоплазмалық және ядролық ақуыздар жатады.
А) Цитопламалық нысаналардың жалпы саны өте көп, бірақ жақсы зерттелгендері:
-цитоскелеттің кейбір ақуыздары, мысалы фодрин және актин
-кейбір реттеуші ферменттер- фосфолипаза А2, протеинкиназа-С т.б
Фодрин протеолизі жасуша бетінің өзгеруіне, ойыстардың, ісінулердің, қыртыстардың пайда болуына алып келеді.
Б) Апоптоздың дамуында ядролыққ ақуыздардың рөлі зор, оларға:
-Гистон Н1 және ламина В жатады. Митоздың профазасында осы ақуыздардың фософрлануы хроматиннің конденсацияланып, ядро қабықшасының микрокөпіршіктерге ыдырауына алып келеді.
Апоптоз кезінде де осыған ұқсас құбылыстар- хроматиннің конденсациялануы және ядроның фрагменттерге ыдырауы, байқалады. Сондықтан да осы жағдайда да аталған тиесілі ақуыздардың модификациясы салдары деп ойлауға болады.
Апоптоз кезінде ядролық эндонуклеазалар жұмыс істейді, олар өте нәзік әрекет етеді, яғни олар да ДНҚ солекуласын бұзаы, бірақ жеке жеке нуклеотидтерге дейңн ыдыратпай, үлкенді кішілі фрагменттерге бөлшектейді. Ядрода әдетте репарациялық эндо және экзонуклеазалар кездеседі. Эндонуклеазалар ДНҚ-ның ортаңғы нуклеотидаралық байланыстарын үзсе, экзонуклеазалар шеткі 5 штрих немесе 3 штрих ұштарындағы нуклеотидаралық байланыстарды үзеді. Бірақ бұл нуклеазалар апоптозға қатыспайды.
Ядрода тағы бір нуклеаза – Са, Мg – тәуелді эндонуклеазалардың болатындығы анықталды, бірақ қалыпты жағдайда олар активсіз күйінде болады. Ал белгілі жағдайларды олар ДНҚ-ның линкерлік учаскелерін үзіп, хроматинді фрагменттерге бөледі. Сондықта да кальция магний – тәуелдә эндонуклеазаны апоптоздың негізгі, маңызды ферменті деп қарастырады.
Каспазалар мен эндонуклеазар – жасушаның өзін өзі өлтіруі үшін қолданылатын ең күшті құралдары болып табылады. Дегенмен олардан басқа да апоптоз қарулары белгілі:
Күшті тотықтырғыш жиынынң болуы. Оларға жасушада, кейбір жағдайда, өте көп мөлшерде жинақталатын азот оксидін және оның басқа да белсенді өнімдерін – супероксидтік және гидроксидтік радикалдарды, пероксиниттерді, нитриттерді, нитраттарды жатқызуға болады. Бұл тотықтырғыштарғы , әсіресе митохондрия, ядро мембраналары өте сезімтал болады және олар тез бұзылады. Олардың мембраналарының өткізгіштігінің жоғарылауы – апоптоздың маңызды элементі болып саналады. Шынында да, митохондриялардың бұзылған мембраналары арқылы протеаза АІF және цитохром С цитоплазмаға шығады, ол каспаза 9 –ді активтендіріп каскадты іске қосады. Ал, бұзылған ядро қабықшасы арқылы каспазалар ядроға еніп эндонуклеазаларды активтендіреді.
Апоптоздың тағы бір қаруына плазмолемма құрылысының өзгеруіне жауапты ақуыздарды да жатқызуға болады.
Достарыңызбен бөлісу: |
